心室重構發病機制及中醫藥防治的研究概述

王浩，張振賢

（上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院，上海 200080）

心室重構是指由于各種心臟疾病，如心肌梗死、擴張型心肌病、心肌炎、慢性缺血性心臟病等導致心能不全的發生、發展過程中，心室所發生的一系列結構與功能上的改變。大量研究表明，心室重構是導致心力衰竭（heart failure，HF）發生、發展的基本機制，并貫穿整個疾病的始終，當今世界HF 患者數已經高達3 770 萬，其病死率也一直居高不下，患者五年生存率與惡性腫瘤、卒中相當［1］，因此研究心室重構的發病機制對于防治HF 的發生、發展具有重要意義。

1 心室重構機制的研究

目前對心室重構發生機制的研究主要從神經內分泌系統的激活（腎素-血管緊張素-醛固酮系統）、炎癥因子浸潤、細胞凋亡與自噬、細胞外基質過度沉積、心肌膠原蛋白異常增生和信號通路異常等6 個方面展開。

1.1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統

腎素-血管緊張素-醛固酮系統（Reninangiotensin-aldosterone system，RAAS）是由腎素、血管緊張素原、血管緊張素轉化酶、血管緊張素（Angiotensin）、血管緊張素受體（Angiotensin receptors）以及醛固酮所組成的內分泌系統［2］。RAAS系統可以維持人體體液、電解質與動脈血壓之間的平衡，從而起到保持血流動力穩定的作用［3］。研究發現射血分數下降的心力衰竭（HFrEF）患者體內的腎素水平與心室功能的惡化程度關系密切，說明RAAS 的激活在其發生過程中起重要作用［4］。由血管緊張素原轉化而形成的血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）可以通過刺激AT-1 受體促使心肌細胞肥大［5］，有研究表明［6］，心肌梗死發生后，腫瘤壞死因子-α 通過上調AT-1 受體增強AngⅡ所介導的促進心肌纖維化的作用。AngⅡ還可以刺激心肌產生醛固酮［7］，相關細胞實驗發現，醛固酮對大鼠成纖維細胞具有直接刺激作用，可使其膠原蛋白的合成增多［8］。HARADA 等［9］發現，醛固酮對ACE mRNA 具有上調作用，從而導致AngⅡ增多。以上研究表明，RAAS 系統在心室重構的發生、發展中起到關鍵性的作用，因此通過調控RAAS 系統可以起到改善心室重構的效果，從而起到治療各類心臟疾病的作用。

1.2 炎癥因子浸潤

IL-1具有直接調節心肌細胞收縮的能力，研究表明IL-1 通過與細胞內鈣離子通道相關的多種機制調節下游β-腎上腺素能受體的信號傳導［10］。臨床研究表明，HF 患者外周血中的IL-1β 和IL-1Ra的水平隨病情的嚴重程度而增加［11］。PENG等［12］研究發現，野生型Balb/c（高循環IL-4）大鼠在連續注射8周AngⅡ后，與缺乏IL-4的Balb/c大鼠相比，表現出明顯的左心室增大、心臟功能下降以及心肌纖維化，由此可以說明IL-4 與心肌纖維化之間存在一定的聯系，IL-4 今后可以作為治療心肌纖維化的新靶標。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是一種由巨噬細胞以及單核細胞產生的促炎細胞因子，在體內參與多種炎癥以及免疫反應。李艷萍等［13］在對1 151 例CHF 患者血清中TNF-α、BNP以及細胞黏附因子-1水平檢測后發現，研究組NYHA心功能分級為Ⅳ級患者血清TNF-α、BNP、ICAM-1水平均高于Ⅱ級和Ⅲ級，且Ⅲ級患者均高于Ⅱ級，由此推斷TNF-α、BNP、ICAM-1 升高是導致心室重構發生、發展的主要原因之一。由上述研究可以看出，炎癥因子可以作為治療心室重構的新靶標。

1.3 細胞自噬與凋亡

心室重構與心肌細胞的自噬與凋亡有著密切的聯系。自噬對于維持細胞穩態具有重要作用，缺氧、氧化應激、病原體感染、內質網自噬等刺激均可導致自噬的發生［14］。目前自噬在心室重構的過程中的作用尚不明確，有研究表明小檗堿通過抑制mTOR 活性及其上游p38和細胞外信號調節激酶（ERK1/2）絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信號通路，從而加強心肌細胞的自噬作用，進而達到減輕心肌肥大大鼠的左室重構以及心肌細胞的凋亡的作用［15］。Beclin 1 是早期自噬體形成所需要的重要蛋白質，ZHU 等［16］經實驗研究后發現，Beclin 1的過度表達可引起細胞自噬的增強，并且會加劇心室重構的程度，因此干預心肌細胞自噬途徑可能成為治療心室重構的新靶點。細胞凋亡是為了維持內環境的穩定，由基因調控的細胞有序死亡的過程，WANG 等［17］發現micro RNA（miR-499）可以通過抑制鈣調神經磷酸酶介導的動力蛋白相關蛋白1（Drp1）的去磷酸化，從而減少線粒體中Drp1的積累和Drp1介導的線粒體裂變程序的激活，從而起到抑制心肌細胞凋亡的作用。孫瑞敏等［18］通過觀察不同周齡的自發性高血壓（SHR）大鼠心室重構和心肌細胞凋亡情況后發現，SHR 大鼠心肌中p53、Bax 的蛋白水平升高，而Blc-2 的蛋白水平降低，且這三種蛋白的表達情況與大鼠年齡密切相關，故認為p53-Blc-2/Bax凋亡信號通路與心室重構的發生有著密切聯系。因此，抑制心肌細胞的異常凋亡可能是心室重構治療的新的研究方向之一。

1.4 基質金屬蛋白酶

基質金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinase，MMP）是鋅依賴性內肽酶家族，參與細胞外基質（ECM）中各種蛋白質的降解［19］。閆紅等［20］通過觀察溫陽振衰方對慢性心衰大鼠干預效果，發現溫陽振衰方能夠改善大鼠心功能，并且可以降低MMP-2、MMP-9的含量，從而改善心臟細胞外基質的環境，減緩心肌纖維化的過程，進而延緩心室重構。許曉樂等［21］采用注射ISO 誘導小鼠心室重構模型，結果模型組與正常組相比，其MMP-2、MMP-9 mRNA 的表達與酶活性顯著增加，但MMPs 抑制物TIMP-1、TIMP-2 的表達并未增加，由此可以說明MMP-2、MMP-9參與了心室重構這一過程。朱小芳等［22］經過臨床研究后發現，擴張型心肌病CHF患者血清中MMP-1的水平與其心室重構嚴重程度呈正相關。

1.5 膠原蛋白異常增生

心肌組織是由實質細胞與間質共同構成，而膠原蛋白（Collagen）則是間質的主要成分，其中Ⅰ型膠原占85%左右，Ⅲ型膠原占11%左右。Ⅰ型膠原的伸展、回縮性較低，Ⅲ型膠原其伸展、回縮性較高，Ⅰ型、Ⅲ型兩種膠原之間的比值對于維持心肌組織正常的結構、功能有著重要意義。章忱等［23］通過皮下注射ISO 建立大鼠心室重構模型，經研究后發現，與正常組相比模型組大鼠心肌Ⅰ型、Ⅲ型兩種膠原的面積構成比顯著增加，且兩者之間比例明顯升高。研究表明［24］通過腹主動脈縮窄手術造成心肌肥厚的大鼠與正常組大鼠相比，其CollagenⅠ蛋白表達明顯增多，而Collagen Ⅲ的表達無統計學意義，故說明心肌間質的增生與CollagenⅠ的表達增多有關。由此可見，心肌膠原蛋白之間比例的失衡與異常增生均是導致心室重構發生的重要因素。

1.6 信號通路異常

目前研究表明，心室重構的發生發展與細胞信號通路的異常密切相關，研究較多的有PI3K/Akt 信號通路、NF-κB信號通路以及MAPK信號通路。細胞信號通路的異常會通過促進炎癥因子的釋放、加速心肌細胞的凋亡等多種途徑導致心室重構的發生。

1.6.1 PI3K/Akt信號通路

PI3K 以及其下游靶標蛋白激酶B（Akt）共同參與調節細胞活化、凋亡以及炎癥反應，有關研究表明PI3K/Akt 的激活在預防缺血再灌注損傷（I/R）的中起著至關重要的作用［25-26］。當Akt在PI3K的作用下被磷酸化后，其可以進一步調節GSK-3、mTOR 等下游靶標來促進心肌肥大［27］。余婭等［28］采用手術方法建立大鼠心肌梗死模型，造模2 周后發現，與假手術組相比，模型組大鼠心肌中PI3K、p-Akt 的蛋白表達明顯降低、Caspase-3 蛋白表達增多，促凋亡蛋白Caspase-3會加劇心肌細胞的凋亡，進而引起心室重構，由此推斷PI3K/Akt 信號通路與心室重構的發生相關。LIU 等［29］研究發現，在敲除LINC00961 基因后，H9c2 心肌細胞在缺氧條件下的損傷程度有所減輕，這與激活PI3K/AKT/GSK3β 途徑密切相關，該途徑激活后會產生抗心肌細胞凋亡的作用。楊明等［30］也證實了PI3K/Akt 信號通路可以通過抑制心肌細胞凋亡的方式改善心室重構。綜上所述，PI3K/Akt 信號通路與心室重構的發生有著密切的聯系。

1.6.2 NF-κB信號通路

核因子-κB（NF-κB）是細胞內重要的核轉錄因子，其參與機體內的炎癥反應、氧化應激反應，細胞凋亡的基因調控。PURCELL等［31］的研究證明，原代大鼠心肌肥大與纖維化和NF-κB的過度表達有關。DAI等［32］研究發現，誘導型IκB 激酶（IKKi）的缺乏可使NF-κB 過度表達，進一步加重心室重構。施慧等［33］通過冠脈結扎法制備大鼠心梗后心室重構模型，并使用苓桂術甘湯進行干預治療4 周后發現，與模型組相比，治療組大鼠心肌組織內NF-κBp65、p-IκBα 蛋白表達明顯減少，血清中TNF-α、IL-6 等炎性因子含量降低，說明苓桂術甘湯可以通過抑制NF-κBp65、p-IκBα 蛋白的表達，減少炎性因子的釋放，從而改善心室重構。

1.6.3 MAPK信號通路

絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）是絲氨酸-蘇氨酸激酶，介導細胞內信號的傳導，并與細胞的增殖、分化、凋亡有關。MAPK亞家族包括ERK1/2，c-Jun NH2末端激酶（JNK），p38 激酶和大MAPK（BMK 或ERK5），其中ERK1/2 主要響應生長因子的刺激，而JNK 和p38響應應激［34］。研究表明壓力超負荷后，心臟特異性Erk1-/-小鼠和Erk2+/-小鼠未能顯示出心肌肥大的明顯減少，但表現出應激誘導的細胞凋亡和HF，提示ERK1/2 獨立信號在肥大的發病機制中也起著重要作用［35］。孟慧等［36］發現，保元湯可以抑制AngⅡ誘導的心肌細胞中AT1 以及其下游p38 MAPK 的激活，同時下調TGF-β 以及Smad3 蛋白的表達，可見，保元湯能有效抑制MI后大鼠缺血區域的纖維化程度，減緩心力衰竭的進程，其機制與保元湯調控AT1/p38 MAPK/TGF-β途徑相關。

2 中醫藥防治

2.1 中藥單體

魏英等［37］使用人參總皂苷對心肌梗死模型大鼠進行干預后發現，治療組大鼠心臟超聲、血流動力學各項指標均優于模型組，且瘢痕形成明顯減輕，說明人參總皂苷可以減輕心梗后大鼠的心室重構。張蘭等［38］在對黃芪三萜皂苷（AST）的研究中發現，AST可以改善由柯薩奇B3 病毒誘導引起的心肌纖維化，該作用與抑制TGF-β1/Smad2、p38 MAPK 信號通路的活化相關。黃華等［39］發現，鉤藤堿具有降低自發性高血壓大鼠血壓、下調心肌組織中TGF-β1 與Smad3 蛋白的表達，從而起到改善SHR 大鼠心肌纖維化的作用。ZHANG 等［40］發現，藤黃苷通過介導PI3K/Akt/mTOR 自噬信號轉導通路發揮改善心臟結構、減輕心室重構的作用。ZHENG等［41］發現，人參皂苷Rb1通過TGF-β1/Smad，ERK 和Akt 信號通路恢復心臟/線粒體功能，增加葡萄糖攝取，進而改善心室重構。ZHANG 等［42］發現玄參有效提取物（ACRS）可使SHR 大鼠血壓、心臟質量指數（HWI）、血清AngⅡ、去甲腎上腺素、TNF-α 顯著降低，并且抑制Ⅰ、Ⅲ型膠原的沉積，這些作用與抑制ERK1/2、JNK、p38 MAPK 信號通路的激活相關。從這些中藥單體的作用機制來看，其共同點是通過對炎癥因子相關的信號通路進行特異性的調控，使炎癥因子的釋放減少，從而達到改善心室重構的目的。

2.2 中藥復方

中藥復方較中藥單體能夠更為全面地改善心梗后心室重構的情況，在臨床應用中，中藥復方的使用遵循著辨證論治的原則，通過多種藥物的協同作用，最終達到改善心室重構、保護患者心臟功能的目的。近年來諸多動物實驗證明，中藥復方雖然成分各不相同，但都可以通過調控炎癥相關的信號通路、改善細胞外基質過度沉積等方式改善心梗后的心室重構程度，并且有著增強心臟功能的作用。

LIU 等［43］使用四逆湯對心肌梗死模型小鼠進行干預，治療4 周后發現，與模型組相比，治療組小鼠心肌梗死面積、收縮期心室直徑、均明顯減少，射血分數明顯增加，病理染色提示心肌膠原顯著縮小，小鼠心肌組織中TLR-2、TLR-4、TGF-β 的表達水平均有所降低，說明四逆湯具有改善心梗后心室重構以及增強心功能的作用。DU 等［44］在探究加味玉女煎對心梗大鼠心室重構干預作用的過程中發現，使用加味玉女煎進行治療后，心梗大鼠血清中AngⅡ、內皮素（ET）-1、TNF-α 含量顯著降低，心肌組織中TGF-β mRNA、TNF-α mRNA水平均低于模型組，由此可以說明加味玉女煎對心梗后心室重構具有治療以及保護作用。研究［45］表明，參桂保心方可以降低心力衰竭大鼠心胸比率、血清BNP 水平，并且可以減少基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）的表達以及MMP-2/ TIMP-2 的比值，從而起到抑制心室重構的作用。蘇學旭等［46］經研究證實，芪蛭三七湯可以通過抑制PERK-eIF2α 信號通路達到減少內質網應激凋亡，從而起到改善心室重構的效果。

2.3 中成藥

中成藥與中藥單體以及中藥復方比較起來，具有服用簡單、易于普及等優點，在治療和預防心室重構方面有重要意義。

孫鑫等［47］探究葶藶養心膠囊對慢性心衰大鼠心室重構的影響，使用藥物干預6 周后發現，與模型組相比治療組大鼠心室指數、血清AngⅡ濃度、心肌中CaN 蛋白表達均有所下降，說明葶藶養心膠囊通過對RAS 介導的CaN 信號通路的抑制，從而起到改善心力衰竭心室重構的進程。DENG 等［48］使用冠心丹參制劑（由丹參、三七、大黃構成）對心室重構大鼠進行治療后發現，冠心丹參制劑可以調控PI3K/Akt 信號通路上調雌激素受體β（ERβ），ERβ 的激活對心室重構具有改善作用。楊波等［49］表明麝香保心丸可以通過降低血清與梗死組織中TNF-α、IL-1、IL-6等炎性因子的水平，一定程度上抑制炎癥反應的發生，對心室重構起到抑制作用。MA 等［50］研究表明，心復力口服液具有抑制TGF-β/Samd 通路以起到減少心肌纖維化、改善心室重構的效果。以上的中成藥作用機制雖然各有不同，但有相近之處，主要是通過調控機體內炎癥因子的釋放，通過抑制炎癥反應的發生，從而起到改善心室重構的效果。

3 總結與展望

心室重構是一個復雜的過程，近年來隨著對其發病機制研究的不斷深入，已證實心室重構的發生、發展與炎癥、纖維化、細胞功能障礙息息相關。目前來看，西藥在抑制各類心臟疾病引起的心室重構方面有著一定的療效，但仍存在著一些不良反應，而近年來越來越多的實驗研究證實中藥在改善心室重構方面有著較好的效果。目前來看，心室重構的發病機制仍需進一步的研究，找到更為有效的抑制心室重構的方法，這對降低心力衰竭發病率、改善HF 患者預后有十分重要的意義。