黃李法自擬“腦瘤平”方治療腦膠質瘤思路與經驗

嚴詔賢 黃李法

膠質瘤是指起源于中樞神經系統中神經膠質細胞或支持細胞的神經上皮腫瘤，占所有顱內腫瘤的46%[1]。膠質瘤主要分為Ⅰ～Ⅳ級，Ⅰ～Ⅱ級為低級別膠質瘤，主要成分為少突膠質細胞瘤和星形細胞瘤。Ⅲ～Ⅳ級為高級別膠質瘤，如膠質母細胞瘤（GBM）[2]。目前膠質瘤的治療主要是手術治療，術后聯合放、化療等綜合手段以達到延緩病情發展的目的。而腫瘤位置的特殊性導致部分手術難度較大，血腦屏障的存在，使膠質瘤細胞對放化療并不敏感。因此膠質瘤治療的預后不理想，復發率仍較高，尤其是GBM，具有高致殘率和致死率，其中位總體生存率僅為14～17個月[3]。黃李法教授系浙江省中醫院神經外科主任，從事腦膠質瘤的中西醫結合治療近30 年，具有豐富的臨床經驗，擅于運用中西醫結合的方式治療腦膠質瘤，認為中醫藥改善腦膠質瘤患者臨床癥狀、減少并發癥、減緩病程發展具有獨特優勢。

1 中西醫結合視角下探討腦膠質瘤的病因病機

黃老師認為，腦膠質瘤細胞癌基因的強表達與失活，以及lncRNA 以及miRNA 等相關因子的異常表達歸屬中醫之邪氣、癌毒范疇；腦膠質瘤周圍微環境的異常改變則由正氣虧虛導致，并且隨著病邪的入侵，患者常呈現夾濕、夾痰、夾瘀的病理狀態。故膠質瘤患者既有正氣虛導致的臟腑功能失調，腦竅失養，亦有邪氣實所致的氣機阻滯，痰瘀內停。

1.1 腫瘤周圍微環境異常改變是培養腦膠質瘤的基礎 腫瘤周圍微環境是指由腫瘤周圍的浸潤免疫細胞、新生血管、相關成纖維細胞和細胞外基質等構成的一種病理環境，通過滋養等方式促進腫瘤細胞惡化，增加腫瘤細胞侵襲力，提高抗免疫作用及抗藥物作用[4]。《醫宗必讀》曰：“積之成也，正氣不足，而后邪氣距之。”氣血陰陽失調導致機體清陽不升，濁陰不降，以致氣血瘀結腦內，日久成積。中醫認為，正氣虛則營衛不合，易感而病，與現代醫學免疫力功能低下相關，故黃老師認為，正氣虛是導致腫瘤微環境異常改變的首要原因。正氣虛則邪氣入，故膠質瘤微環境中必定存在“邪氣盛”的病理狀態。脾胃為氣血化生之源，脾主運化，乃三焦之中樞。腦膠質瘤患者常兼有脾胃虛的癥狀，脾虛則清氣不升、濁氣不降、氣血津液運行不暢，時而久之，出現痰熱瘀結，停于腦髓，以致邪生。黃老師認為外邪無外乎為痰凝、濕熱、血瘀以及癌毒，與腫瘤微環境密切相關的則是痰濕熱瘀。

濕邪具重濁、黏滯、彌漫等致病特點。腫瘤細胞的異常間質成分的大量沉積可理解為機體津液代謝失常，濕濁內聚的狀態，如E-鈣粘蛋白、Bcl-2 蛋白、各種蛋白酶等均參與了腫瘤的局部侵襲和轉移。故瘤體周圍多有一定程度的水腫，此為中醫之“痰濕”。

在多通路途徑的介導下，核轉錄因子NF-κB、轉錄激活蛋白（STATs）、缺氧誘導因子（HIF）等被激活，巨噬細胞聚集，各種炎性介質大量產生，加重促炎癥反應。部分患者臨床上可表現為低熱狀態，此屬中醫之“熱”。

研究表明，惡性腫瘤細胞能夠釋放多種促血管生成因子，誘導血管內皮細胞不斷增殖、分化，進而導致原有的血管不斷通過出芽的方式長出新的血管[5]。新生血管是支持惡性腫瘤侵襲性生長的必要條件，通常表現為迂曲、擴張等形態，進而導致局部血流供應紊亂、積聚。臨床表現或唇苔紫暗，或舌下脈絡迂曲，此屬中醫之“瘀”。

1.2 表觀遺傳學變異是腦膠質瘤生長發育的重要條件 周仲瑛教授提出“癌毒”是腫瘤的特異性致病因子，是惡性腫瘤形成的必要條件[6]，黃老師認為“癌毒”無外乎氣血痰濕的異常聚集，“痰熱瘀毒”是惡性腫瘤中醫辨證的核心病機。在表觀遺傳學中，DNA 甲基化、轉錄因子、lncRNA/miRNA 等的異常表達和相關通路的激活促進膠質瘤細胞的惡性行為[7]，歸屬中醫之“癌毒”。

研究表明，miRNA 及lncRNA 參與表觀遺傳、DNA 損傷、細胞周期、下游靶基因的調節、以及信號轉導等多種途徑調控癌癥的發展進程[8]。黃老師研究發現，轉錄因子（SP1）通過與lncRNA NCK1-AS1 結合影響miR-138-2-3p 和重組人TRIM24 蛋白（TRIM24）表達并激活Wnt/β-catenin 途徑來促進神經膠質瘤細胞的惡性行為和腫瘤轉移[9]。

miRNA 及lncRNA 等相關因子及P13k/Wnt/βcatenin 等通路介導了膠質瘤的發生發展，同時與腫瘤微環境密切相關，腫瘤周圍微環境的典型表現為局部血液循環障礙、水腫以及巨噬細胞聚集的炎癥反應[10]，與黃老師認為的氣血陰陽失調，痰熱瘀毒結于腦內的基本病機相一致。癌毒旺盛以及微環境下的濕熱瘀毒的持續刺激，加之正氣虧虛，合而為病。

2 腦膠質瘤中醫論治要點

黃老師認為，該病是腦部的實質性病變。中醫辨證多為虛實夾雜之證，且以邪實為主，只有邪去，方可正安。故提出扶正祛邪，重在祛邪的治療思路，先祛邪，后扶正。黃老師認為，在正氣尚耐攻伐的條件下，主張先行手術治療以“祛邪”，再施以中藥匡扶正氣，疏通腦竅，祛除余邪，邪去則正自安。常采用固本培元，攻毒化瘀，軟堅散結之法，選用具有抗癌攻毒散結作用的中藥，配以活血通絡、清熱利濕之品，改善腫瘤水腫、淤血和炎癥的微環境，以達到抑制腫瘤發生發展，延長生存期，改善臨床癥狀的目的。

3 經驗方“腦瘤平”組方分析

黃老師根據中醫辨證論治理論和組方原則，經過長期的臨床經驗總結出治療腦膠質瘤的經驗用方——“腦瘤平”，臨床應用取得滿意療效。“腦瘤平”由天龍、蜈蚣、全蝎、水蛭各3g，薏苡仁、白花蛇舌草各30g 組成，屬攻癌散結消癥之峻劑。全方以天龍為君藥，天龍又名壁虎、守宮，楊仁齋言壁虎“亦猶蜈、蝎之性能進經絡也……守宮祛風，不可不知”。主祛風，定驚、散結、解毒，因其性善走竄，斷尾能生，尤善搜刮經絡血管之風，故為君藥；蜈蚣、全蝎、水蛭共為臣藥，《醫學衷中參西錄》謂：“蜈蚣，走竄之力最速，內而臟腑，外而經絡，凡氣血凝聚之處皆能開之。性溫有微毒，而專善解毒，凡一切瘡瘍諸毒皆能消之。”蜈蚣、全蝎相須為用，可增強全方祛風解毒散結之效，又能制約天龍咸寒之性；黃老師認為，膠質瘤周圍新生血管是支持其侵襲性擴展的必要條件，破血通經尤為重要，而破瘀之力最強當屬水蛭、斑蝥之屬，然斑蝥力極兇且有劇毒，故用水蛭緩奏破瘀通經之效，四物皆為毒物，雖為下品，但對腫塊、癥積實有療效；再佐以薏苡仁、白花蛇舌草，清涼解毒，調補脾胃。《本草綱目》云：“薏苡仁，入脾、腎二經，健脾益胃，清熱解毒，祛風勝濕，利水通淋。”使此方攻毒峻猛而不致于礙傷脾胃。綜合全方，是為攻毒消癥，祛風定驚之良方。

4 “腦瘤平”組方成分藥理研究

“癌毒”是惡性腫瘤的特異性毒邪，故治療需辨病用藥，選用抗癌解毒藥物。藥理研究表明，天龍具有顯著的攻毒療瘡，活血化瘀及散結止痛作用，已被證實能夠發揮抑制腫瘤增殖及侵襲轉移，促進腫瘤細胞凋亡及免疫調節等多種作用[11]。張錫純曾謂“水蛭破瘀血而不傷新血，純系水之精華生成，于氣分絲毫無損，而瘀血默消于無形”。研究表明，水蛭的有效成分能抑制腫瘤細胞NF-κB 表達，減少細胞因子和炎癥介質的釋放，從而減慢腫瘤細胞增殖，延緩腫瘤發展[12]。動物實驗，復方水蛭素可以明顯降低膠質瘤細胞和小鼠移植瘤細胞p53、Ki267 及VEGF 表達，抑制腫瘤細胞的生長[12]。Ding 等[13]從蜈蚣中提取出的異喹啉生物堿1-2，可將膠質瘤U87 細胞的細胞周期阻滯在G0/G1 期。全蝎的主要活性成分為蝎毒，通過增強免疫功能和抑制DNA 方式治療腫瘤，其明顯的抗凝、抗血栓形成、鎮痛、抗癲癇等藥理作用在抗膠質瘤過程中起到一定的作用[14]。薏苡仁具有廣譜的抗腫瘤作用，同時還有抗炎和提高機體免疫力的作用，治療膠質瘤具有一定的輔助作用[15]。Zhang 等[16]發現白花蛇舌草注射液可以通過Akt/ERK 信號途徑誘導膠質瘤細胞線粒體的凋亡，達到抑制膠質瘤生長，誘導其凋亡的作用。

5 病案舉隅

患者俞某，女，34 歲，右額葉少突膠質瘤術后。患者2017 年2 月因突發頭痛，診斷為腦膠質瘤。行手術切除，病理報告提示：右額葉少突膠質細胞瘤（WHO Ⅲ級），術后行放化療治療。2017 年5 月19日初診，癥見：頭痛、頭昏乏力，記憶力減退，肢冷，口干，晨起咳嗽有痰，痰白不易咳出，夜寐欠佳，無惡心嘔吐及視物旋轉，胃納一般，便秘、小便可，舌胖大暗紅，邊有齒痕，舌下脈絡青紫，苔白稍膩，脈沉細澀。診斷：腦膠質瘤術后。中醫辨證：脾腎氣虛、痰瘀交阻于腦。治宜益氣健脾，祛風化痰，祛瘀散結。擬方：天龍、水蛭、全蝎、蜈蚣各3g，薏苡仁、白花蛇舌草各30g，黃芪15g，生曬參6g，姜半夏9g，川芎10g，白芷12g，白術15g，三棱9g，補骨脂10g，枇杷葉、浙貝各12g，酸棗仁15g，茯苓12g，甘草6g。二診：患者精神可，訴頭痛頭暈較前減輕，咳嗽乏力明顯好轉，納食較前增加，但服藥后易出現腹脹不適等癥狀，夜寐可，舌胖淡苔白厚，脈沉澀。守前方，去枇杷葉、浙貝、酸棗仁、茯苓、甘草，加山藥、海螵蛸各20g，百合12g，厚樸9g。三診：精神可，易感疲勞，四肢不溫，無頭痛頭暈，無惡心嘔吐，胃納可，夜寐安，大便溏，舌淡苔薄白，脈沉細。擬方：天龍、蜈蚣各3g，薏苡仁、白花蛇舌草、黃芪各30g，附子9g，仙靈脾12g，川芎、紅花各10g，白術15g，三棱9g，補骨脂10g，山藥20g，麥冬、百合、當歸各12g，厚樸9g，陳皮6g，吳茱萸5g，甘草6g。2018 年1 月26 日復查頭顱MRI：右額腫瘤術后改變，周圍未見明顯強化灶，提示未見腫瘤復發。后于“腦瘤平”基礎方上反復化裁，加減治療數年，每6 個月定期復查頭顱MRI。2020 年11 月9 日閱片2018 年1 月26 日頭顱MRI 未見明顯變化。治療至今，患者未見腫瘤復發，目前已正常工作、生活。

按：該患者為青年女性，術后診斷為少突膠質細胞瘤。首診時結合癥狀及舌脈，黃老師辨證為脾腎氣虛、痰瘀交阻于腦。患者術后傷及正氣，臟腑功能失調，腦失所養，加之痰濕、瘀血內停，故見頭痛、頭昏、記憶力減退；脾腎氣虛，氣血津液失于運化，故見肢冷乏力、咳痰、納差便秘。處于正虛邪戀階段，治療應扶正與祛邪并行，故重用黃芪、生曬參、白術、補骨脂以扶正；川芎、白芷以祛邪止痛，并取其引經作用；半夏、枇杷葉、浙貝母化痰止咳；天龍、蜈蚣、三棱、薏苡仁、白花蛇舌草祛瘀解毒散結。二診時患者部分癥狀改善，因脾胃虛弱，且部分蟲藥礙傷脾胃，運化司失，故服藥后出現腹脹不適，予海螵蛸、山藥、百合、厚樸顧護胃氣，導滯通積。三診患者癥狀明顯改善，處于正虛邪少階段，故以易感疲乏，四肢不溫，脾虛便溏為主訴，未見明顯頭痛頭昏等癥狀，故減少蟲藥，去全蝎、水蛭，加用黃芪、麥冬、附子、仙靈脾、吳茱萸以健脾益氣，溫腎助陽。