阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與胃食管反流病相關性Meta 分析

耿 燕 陳偉軍 徐 錦 邵傲凌 吳方星 陳燕萍

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是耳鼻喉科常見的一種睡眠呼吸性疾病，臨床表現有夜鼾、伴睡眠時呼吸暫停、張口呼吸、白天嗜睡、精力不足等[1]。患者夜間睡眠時由于經常出現呼吸暫停、夜鼾，長此以往可導致高血壓、冠心病、糖尿病和腦血管疾病等慢性疾病的發生甚至出現夜間猝死。胃食管反流病（GERD）是指胃、十二指腸內容物上返至食管而引起燒心、反酸甚至打嗝等癥狀，引起反流性食管炎及咽喉（杓劈裂為主）、氣道損害，其中胃內容物上返方式有胃食管反流（GER）和咽喉反流（LPR）兩種。研究發現，OSAHS 患者由于睡眠時胸腔及食管中的負壓增大，會導致甚至加重已有胃食管反流的癥狀[2]，OSAHS 與咽喉反流性疾病有較高的共患率，但也有部分研究指出兩者之間并無明顯關聯[3-4]。本研究就1997 年5 月—2020 年5 月國內外發表的關于OSAHS 和GERD 的病例，對照文獻行Meta 分析，探討OSAHS 與GERD 的相關性。

1 資料與方法

1.1 資料檢索 使用計算機對Pubmed、Embase、CNKI、萬方和維普數據庫進行相關關鍵詞檢索，文獻檢索時間為建庫起至2020 年5 月。遵從PRISMA 原則，使用主題詞+自由詞進行聯合檢索。其中，英文檢索詞有“Obstructive Sleep Apnea Hypopnea Syndrome、Gastroesophageal Reflux、OSAHS、OSAS、relationship、relevance”等，中文檢索詞為“阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、阻塞性睡眠呼吸暫停、胃食管反流、相關性、關系”等。

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準：（1）以研究OSAHS 與GERD 間關系為主題的病例對照研究；（2）觀察組與對照組的病例來源明確，以及明確的OSAHS 和GERD 的診斷；（3）觀察組與對照組要有充分的數據。排除標準：（1）以非阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征作為研究組的文獻；（2）僅針對特定的一類人群進行的研究；（3）數據出現重復或資料相似度較高、文獻質量較差等無法使用的文獻研究；（4）綜述、未發表或非病例對照研究。

1.3 文獻篩選及資料提取 先設計文獻資料提取表格，提取信息包括第一作者、發表年月、文獻研究類型、觀察組和對照組例數、GERD 類型及GERD 的診斷方法。然后分別由兩位研究人員進行資料提取，出現分歧時，通過互相討論來解決。

1.4 質量評價 本研究采用非隨機研究偏倚風險評估法（NOS），對納入的文獻進行質量評價，其中NOS包括研究對象選擇（4 分）、組間可比性（2 分）以及研究對象的暴露（3 分），總分為9 分。如果出現分歧則通過討論來解決。

1.5 統計學方法 本研究采用國際協作網Cochrane發布的分析軟件RevMan5.3 進行Meta 分析。其中，對于二分類變量采用比值比（OR）作為統計量，而對于連續型變量則采用均數差（MD）作為統計量進行研究，95%可信區間（95%CI）以α=0.05 為水準進行計算。對于納入的文獻研究，首先對其異質性進行檢驗，若異質性較大，采用隨機效應模型；若異質性較小則采用固定效應模型進行研究。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 初步獲取與本研究相關的文獻共計58 篇，其中檢索出的中文文獻共計49 篇，英文文獻共計9 篇，根據文獻納排標準對文獻進行進一步篩選，通讀全文后去除不符合納入條件的文獻，共計43 篇。其中6 篇不在本研究范圍，1 篇為會議文獻，1 篇報告數據重復，2 篇僅針對特定人群，22 篇為綜述文獻，11 篇為非病例對照文獻。最終納入符合條件的文獻共計15 篇。

2.2 納入文獻特征及質量評價 納入研究的文獻基本特征和質量評價結果見表1。15 篇文獻[4-18]報道的胃食管反流病的類型均為GER；6 篇文獻[4-5，9，11，14，18]采用的GERD 診斷方法包括pH 監測，12 篇[5-11，13，15-18]采用的方法包括睡眠監測法（PSG），7 篇[6-10，12，17]采用的方法包括反流性疾病診斷問卷法（RDQ），少部分文獻[6，9-10，13-16]采用了食管、胃、十二指腸鏡檢查法（EGD）、GerdQ 量表、PSQI 量表、嗜睡量表（ESS）及中華醫學會診斷標準（CMAS）。

表1 納入研究文獻的基本特征及質量評價

2.3 觀察指標 在所納入的文獻中，根據各文獻研究的結局指標進行分組統計，結果發現有3 項指標[睡眠呼吸暫停低通氣指數（AHI）、GERD 癥狀積分、身體質量指數（BMI）]具有共同的評價標準且文獻數均在3 篇以上，擬行Meta 分析；其余指標[如睡眠效率、反流次數、反流持續時間、SaO2、呼吸暫停指數（AI）、平均呼吸暫停時間（MAT）、最長呼吸暫停時間（LAT）、DeMeester 評分、下食管括約肌壓力（LESP）、RFS+RSI 評分等]由于文獻數量較少、指標評價不一致、臨床異質性過大等原因，不適合進行Meta 分析，僅做定性分析。

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 AHI 對比 AHI 為連續性變量，故采用MD值作為合并效應量進行檢驗。研究統計，共計有11篇文獻[5-8，10-12，15-18]對比了AHI，研究結果異質性較大（P<0.00001，I2=77%），因此采用隨機效應模型進行分析，Meta 分 析 結果 顯 示，MD=18.39，95% CI 為[14.82，21.96]，Z=10.10，P<0.05，差異有統計學意義，表明伴GERD 的OSAHS 患者AHI 明顯高于不伴GERD 的OSAHS 患者。見圖2-3。

圖2 睡眠呼吸暫停低通氣指數對比森林圖

圖3 睡眠呼吸暫停低通氣指數對比漏斗圖

2.4.2 GERD 癥狀積分對比 GERD 癥狀積分為連續性變量，采用MD 值作為合并效應量進行檢驗。研究統計，共有7 篇文獻[6-8，10-11，15，17]對比了GERD 的癥狀積分，研究結果異質性較明顯（P<0.00001，I2=99%），因此采用隨機效應模型進行分析，Meta 分析結果顯示，MD=9.39，95%CI 為[6.78，11.99]，Z=7.07，P<0.05，說明差異有統計學意義，表明合并GERD 的OSAHS 的患者癥狀積分明顯高于不伴GERD 的OSAHS 患者。見圖4-5。

圖4 胃食管反流病癥狀積分對比森林圖

圖5 胃食管反流病癥狀積分對比漏斗圖

2.4.3 體質指數（BMI）對比 BMI 為連續性變量，故采用MD 值作為合并效應量進行統計。統計結果，共有4 篇文獻[12，15，17-18]對比了BMI，各文獻研究結果異質性較為明顯（P=0.0008，I2=82%），同樣采用隨機效應模型進行分析研究，Meta 分析結果顯示，MD=4.95，95%CI 為[3.01，6.88]，Z=5.01，P<0.05，差異有統計學意義，表明伴GERD 的OSAHS 患者BMI 明顯高于不伴GERD 的OSAHS 患者。（見圖6-7）

圖6 體質指數對比森林圖

圖7 體質指數對比漏斗圖

3 討論

OSAHS 和GERD 均為耳鼻喉科的常見疾病，研究表明，OSAHS 患病率男性高于女性，很多OSAHS患者在吸氣時隨著胸腔、食管內負壓的增加，容易發生夜間GER[20]。病理研究發現，50%以上OSAHS 患者伴有GER，且當兩者共患病時，患者反流的發作次數及pH 值降低的次數均會上升，并且弱化了食管對胃酸的清除功能[21]。部分學者指出，約90%以上的OSAHS 患者與LPR 炎癥具有類似的體征[22]，其發生LPR 局部炎癥的幾率明顯高于正常人群。

本研究表明，在AHI 方面，納入的研究中觀察組與對照組差異有統計學意義（P<0.05），表明在OSAHS 患者中，同時伴有GERD 的AHI 明顯高于不伴GERD 的患者，其異質性為I2=77%；GERD 癥狀積分方面，納入的研究中觀察組與對照組差異有統計學意義（P<0.05），表明在OSAHS 患者中，伴有GERD的GERD 癥狀積分明顯高于不伴GERD，其異質性為I2=99%；BMI 方面，納入的研究中觀察組與對照組差異也有統計學意義（P<0.05），表明OSAHS 患者中伴GERD 的BMI 明顯高于不伴GERD，異質性為I2=82%。由于各研究的結果異質性均較大，且采用了隨機效應模型進行研究，存在一定的偏倚，故應謹慎看待本研究Meta 分析的結果。

綜上所述，我們發現，對于OSAHS 患者，同時伴有GER 或LPR 時，其AHI、GERD 癥狀積分及BMI均明顯高于不伴有GER 或LPR 的患者。因此，在某些方面，OSAHS 與LPR 之間具有密切聯系。

對于研究結果，本研究也存在一定問題：（1）納入的研究均為非隨機對照研究，故存在選擇偏倚、實施偏倚、結果測量偏倚等問題；（2）納入的研究結果異質性均較為明顯，故存在一定的統計學偏倚；（3）患者數量相對較少，可信度有所降低。關于OSAHS和GERD 之間的關系，尚需更多樣本量更大的RCT加以驗證，進一步證明本Meta 分析的結論，為臨床上提供更有說服力的證據。