藥物治療輸尿管結石研究進展

石天昊 馮燕飛 王 堅 呂伯東

輸尿管結石是泌尿外科的常見疾病，每11 個人中就有1 人患有泌尿系結石疾病，并且終生復發率約為50%[1]。輸尿管結石常伴有明顯癥狀，如腎絞痛和血尿，臨床治療原則為解除梗阻、保護腎功能。輸尿管結石治療方法有很多，如藥物排石治療（MET）、體外沖擊波碎石術（ESWL）、輸尿管鏡下碎石取石術等。對于許多患者來說，MET 是減少侵入性手術的一種方法，具有避免手術干預、患者醫從性高、降低患者費用的優點。歐亞聯盟2016 年建議提出，MET 的潛在益處最有可能出現在>5mm 的輸尿管遠端結石中，對于較小的輸尿管結石，沒有足夠的證據證明能增加小結石的排出率[2]。近年來，人們越來越重視排石藥物的作用，不斷進行臨床試驗探究其意義。本文就不同藥物對結石排出的影響，綜述如下。

1 西藥排石治療

MET 主要通過促進輸尿管平滑肌松弛來減輕其水腫和痙攣的程度，從而幫助排石。有研究發現，5mm 或更小的結石的自發排出率為71%～98%，而5～10mm 結石的自發排出率為25%～51%[3]。<5mm 的結石即使無藥物干預仍有較高的自發排出率，且藥物對<5mm 的結石自主排出率無明顯影響[4]，因此我們主要觀測5～10mm 結石藥物干預的效果。主要觀察指標包括結石排出率、排出時間、止痛劑使用劑量以及藥物相關的副作用。

1.1 α-受體阻滯劑 常見的α-1 受體阻滯劑有坦索羅辛、阿夫唑嗪和賽洛多辛等。坦索羅辛是常用的選擇性α-1 受體阻滯劑，Fedrigon 等[5]的一份問卷調查顯示，49%的急性腎絞痛患者在收住入院后嘗試使用坦索羅辛。臨床研究發現，坦索羅辛將較大結石的排出時間從（12.5±3.3）天縮短到（6.4±2.7）天，具有臨床意義[6]。坦索羅辛比非藥物干預對照組有更高的排石率，更短的結石排出時間以及較少的鎮痛劑需求，并且顯著緩解腎絞痛，同時，兩組之間的不良事件發生率沒有差異[7]。在PCNL 術前1 周使用坦索羅辛，與未經坦索羅辛預處理的對照組（43%）相比，輸尿管鏡成功通過率（87%）增加了一倍以上[8]；術前使用坦索羅辛等α-受體阻滯劑，可降低最大輸尿管鏡插入力和隨之而來的輸尿管損傷風險[9]，因此即使MET 失敗需要手術干預，坦索羅辛也可增加手術的安全性和可行性。就排石率而言，與對照組比較，阿夫唑嗪排石效果明顯增加[10]，阿夫唑嗪與坦索羅辛在排石率、排石時間及總副作用上均無明顯差異[11]，但阿夫唑嗪組逆行射精比坦索羅辛組少70%，這表明阿夫唑嗪在治療患有輸尿管結石的男性患者時可能具有優勢[10]。賽洛多辛是第一個被推薦用于輸尿管遠端結石的MET，對α 受體具有高選擇性，常用于下尿路癥狀，能顯著提高結石自發排出率，縮短排出時間，減少鎮痛需求和額外治療，并且除了逆行射精外，賽洛多辛和其他α-受體阻滯劑的副作用相當[11]。臨床研究發現，對于<6mm 的結石，賽洛多辛雖然沒有增加其排出率，但減少患者對鎮痛劑的需求，并且有效縮短排出時間[12]。與坦索羅辛相比，賽洛多辛的排石時間縮短了（2.33±0.78）天[11]。一項為期9 個月的三期臨床試驗發現，賽洛多辛不僅排石有較好的療效，在改善夜尿癥、尿頻和尿液不完全排空癥狀方面比其他α-受體阻滯劑具有更好的療效，尿流動力學特征相關數據也表明，賽洛多辛在膀胱出口梗阻改善方面具有更高的療效[13]。

1.2 鈣離子通道拮抗劑 鈣離子通道拮抗劑硝苯地平，其促進排石的機制在于抑制內源性前列腺素的合成和細胞外鈣離子流入平滑肌細胞，從而抑制其收縮，緩解痙攣，增強輸尿管的蠕動能力，使結石向遠端排出[14]。與對照組比較，硝苯地平組結石排出時間明顯減少，對鎮痛藥物的需求減少，總有效率高達96.08%[5]。在一項比較坦索羅辛和硝苯地平對結石排出療效的研究中，發現坦索羅辛組、硝苯地平組和對照組排石率分別為76%、64%和36%，與對照組比較，硝苯地平組排出率較高，排出時間較短，平均鎮痛藥消耗量低[15]。硝苯地平也可作為ESWL 后的輔助治療，具有良好的療效、疼痛減輕和安全性[16]。目前國內外多項研究已證實，坦索羅辛、硝苯地平均有利于輸尿管結石的排出，兩者嚴重不良反應發生率相近，但硝苯地平療效不及坦索羅辛[17]。

1.3 磷酸二酯酶-5 抑制劑 他達拉非是一種PDE5抑制劑，作用于一氧化氮/環磷酸鳥苷（cGMP）途徑，增加平滑肌細胞內cGMP 的水平，誘導松弛[18]。研究發現，他達拉非用于5～10mm 輸尿管遠端結石時，其排石率明顯高于坦索羅辛，且證明其安全、有效，耐受性好，副作用小，更大程度地減少腎絞痛的發作，減少鎮痛需求[19]。研究發現，單獨使用他達拉非或聯合坦索羅辛治療輸尿管遠端結石是安全、有效且耐受性好的[20]。另一試驗發現，西洛多辛和他達拉非聯合應用增加了輸尿管結石排出率，并顯著縮短排石時間，這種組合提供了更好的疼痛控制，無嚴重副作用[21]。因此，PDE5 抑制劑也可作為MET 藥物的選擇，但需要更多的研究來證實其有效性和安全性。

1.4 其他MET 藥物 米拉貝隆為選擇性β3-腎上腺素能受體激動劑，臨床上常用于治療膀胱過度活動癥，β-腎上腺素能受體存在于平滑肌和尿路上皮中，它們負責平滑肌的松弛，對于<6mm 的結石，米拉貝隆不能提高排石率[12]。但對于>6mm 的結石，米拉貝隆減少了患者對鎮痛劑的需求，使結石自發排出率增加，已被證明是一種有效、安全的治療方法，且不良反應較少[3]。聯合用藥往往也有出色的效果，與單獨使用坦索羅辛比較，聯合使用菠蘿蛋白酶和α-受體阻滯劑（坦索羅辛）作為有癥狀和非復雜的輸尿管遠端結石的MET 是安全的，并獲得較高的結石排出率，對于較大的遠端結石，這種排石效應甚至更強[22]；坦索羅辛聯合硝苯地平治療也取得顯著療效[17]。

2 中醫藥治療

泌尿道結石屬中醫“石淋病”，中醫認為，該病的發生與濕、熱、瘀、虛有關，結石使氣血阻滯不通，不通則痛，引起急性腎絞痛[23]。最常使用海金沙、金錢草、滑石、冬葵子、車前子等，以清熱、化濕、利尿為治療原則[24]。大部分輸尿管結石屬于草酸鈣結石，金錢草能增強輸尿管蠕動、減少腎集合系統內草酸鈣結晶形成和堆積，使之變得松軟，從尿中排出更容易，金錢草還有利尿、抗炎、鎮痛的作用。海金沙能顯著降低腎結石大鼠尿中的鈣、磷和尿酸水平，抑制腎集合系統內草酸鈣結晶形成，同時增加排尿量[24]。有研究發現，使用泌尿排石湯組的排石率明顯高于非藥物干預的對照組，且在血尿、腎絞痛等急性癥狀方面的評分也較對照組低[23]。臨床試驗比較了單用坦索羅辛藥物治療與坦索羅辛聯合中藥排石顆粒治療，研究發現，坦索羅辛聯合中藥排石顆粒治療組具有更高的排石率、更短的結石排出時間以及更低的鎮痛需求[25]。郁超等[26]通過臨床研究觀察發現，使用周氏排石湯基本湯聯合周氏中醫導引排石操運動，治療1個月后，治療組總有效率高達76.7%。

中醫辨證，石淋分濕熱壅滯、氣滯血瘀、脾腎氣虛、腎陽不足四大證型，眾多醫家在石淋病的治療上，辨證論治，充分體現了中醫治療的個體化差異。王竹芳與王靜茹[27]根據石淋病的病機，將石淋病分為濕熱并重型、腎陰不足型和腎氣虛弱型，分別選用自擬的“排石一、二和三號”方劑，總計治療輸尿管結石近400 例，均獲顯效。李加厚[28]以清熱代表方八正散合石葦散加減治療約200 例石淋病患者，總治療有效率達到81.0%；侯慶勛[29]認為，石淋以膀胱濕熱為標，腎氣虛為本，治療時應遵循標本兼治，在清熱利濕的基礎上，兼予以養腎補氣之藥物，患者獲益率明顯增高；程華與譚邦華[30]認為，石淋病日久成瘀，瘀血是石淋病過程中的重要病理變化，主張以清熱利濕兼活血化瘀行氣之方劑，結合ESWL 治療石淋，均使患者獲益；張勇與胡森[31]認為，正氣存內，邪不可干，腎氣強，則無結石停滯，因此，遵循補氣、清熱、化瘀的治療原則，自擬益氣排石湯與八正散加減，在臨床中獲得顯著的成效。

3 小結與展望

MET 目的在于使輸尿管結石的排出率增加、排出時間縮短以及鎮痛劑消耗減少。與早期內鏡取石治療相比，在使用MET 的患者中，與結石發作相關的間接成本較少、總醫療保健支出減少[32]。由于MET 主要依賴于藥物，1 個月的治療費用不到輸尿管鏡和沖擊波碎石術的費用的1/20。用MET 進行治療，雖然會增加患者重復就診的概率，但是可以減少手術干預及其伴隨的風險[33]。而中西醫結合治療可以在病、證與人體交叉的體系中，體現“以人為本”“因人制宜”的思想，將辨病、辨證兩者的治療優勢最大化，體現“快治慢養”的治療手段以及“標本兼治”的治療原則。對突破辨證論治思維定勢，拓展臨床思維空間，充實和豐富臨床診療體系，具有重大啟發和重要價值，勢必會成為未來治療的趨勢。同時聯合用藥的有效性也得到了證實。

總之，對于輸尿管結石，因為MET 帶來了更短的結石排出時間、更少的疼痛、更低的成本以及手術干預更高的有效性和安全性，應常規用于臨床治療。