戊酸雌二醇與黃體酮對卵巢儲備功能低下不孕的臨床研究

蔡佩真 黃若玲 殷素華

（普寧市人民醫院婦產科 廣東 普寧 515300）

卵巢儲備功能低下指卵母細胞數量及質量的下降，卵巢產生成熟的卵子的能力減弱，導致女性性激素紊亂及生育能力下降，臨床上可見月經稀發、繼發性閉經、不孕等癥狀[1]。戊酸雌二醇為天然雌激素“雌二醇”的戊酸酯，作用時間長，可選擇性作用于陰道及子宮頸管，目前被廣泛用于卵巢儲備功能低下患者治療，可增加性激素與球蛋白結合能力，從而抑制促性腺素釋放，改善患者卵巢功能[2]。黃體酮膠囊可補充機體缺失的黃體酮，在雌激素作用下，可促使子宮內膜由增殖期變為分泌期，為孕卵著床提供有利條件[3]。目前臨床上卵巢儲備功能低下患者在行體外受精-胚胎移植前會常規應用戊酸雌二醇聯合黃體酮膠囊進行預治療，但預治療的時間周期并沒有統一標準[4]，為此本研究結合我院收治的卵巢功能低下患者為研究對象，探討了戊酸雌二醇聯合黃體酮膠囊不同預治療時間對卵巢儲備功能低下患者的治療效果。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月—2020 年2 月我院收治的150 例準備行人工輔助生殖的卵巢功能低下患者。納入標準：（1）卵巢儲備功能檢測試驗異常（如基礎FSH ≥10mIU/mL 或者FSH/LH ＞3；AFC 少于5 枚）；（2）有卵巢低反應病史。排除標準：（1）卵巢囊腫切除史或者卵巢切除史；（2）細胞毒性化療史；（3）盆腔放療史；（4）自身免疫性疾病史。符合臨床試驗倫理準則，并獲得醫院倫理委員會的許可，已取得患者及其家屬的知情同意。最終納入150 例患者，采用戊酸雌二醇聯合黃體酮膠囊進行治療，治療15d 時設為A 組，治療1 個月時設為B 組，治療2個月時設為C 組，治療3 個月時設為D 組，治療4 個月時設為E組，150 例患者年齡21 ～38 歲，平均年齡（30.38±7.52）歲，BMI 20 ～27kg/m2，平均BMI（23.82±4.81）kg/m2，經期持續時間3 ～8 天，平均持續時間（5.70±1.44）天；五組患者的年齡、BMI和經期持續時間差異均無統計學意義（P ＞0.05），有可比性。

1.2 研究方法

患者在行人工輔助生殖之前給予戊酸雌二醇（拜耳醫藥保健有限公司廣州分公司，國藥準字J20171038），1mg/日，口服；黃體酮膠囊（浙江愛生藥業有限公司，國藥準字H20031099，規格100mg×12 粒），200mg/日，口服。各組治療周期分別為：A組用藥時間15d，B 組用藥時間1 個月，C 組用藥時間2 個月，D組用藥時間3 個月，E 組用藥時間4 個月。

1.3 觀察指標

觀察指標如下：①五組患者治療前后的血清激素水平比較：包括LH、FSH、AMH。②五組患者子宮內膜厚度和卵巢功能：內膜厚度、優勢卵泡數、排卵數。③五組患者人工輔助生殖結局：受精率、移植胚胎數、妊娠數。④對比五組患者不良反應發生情況，其中主要包含頭暈以及消化道反應發生情況。

1.4 統計學分析

利用SPSS20.0 進行統計分析數據，計量資料采用均數±標準差表示，計數資料用百分數表示。計量資料組間比較采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2.結果

2.1 治療前后的血清激素水平比較

治療前與A、B、C、E5 組患者的LH、FSH 和AMH 水平差異均無統計學意義（P ＞0.05）；D 組的上述指標水平顯著高于A、B、C 組，差異有統計學意義（P ＜0.05）；D 組和E 組間差異無統計學意義（P ＞0.05），見表1。

表1 五組患者治療前后的血清激素水平比較（n=150）（±s）

表1 五組患者治療前后的血清激素水平比較（n=150）（±s）

注：a：與A 組比較，P ＜0.05；b：與B 組比較，P ＜0.05；c：與C 組比較，P ＜0.05；e：與治療前比較，P ＜0.05；f：與D 組比較：P ＞0.05。

組別LH（mIU/mL）FSH（mIU/mL）AMH（ng/mL）治療前7.81±2.338.71±2.841.41±0.66 A 組7.84±2.08e8.68±2.92e1.41±0.54e B 組12.56±3.85e28.79±7.25e2.37±0.65e C 組14.18±4.05e33.91±10.05e2.97±0.83e D 組16.67±5.19abce40.40±10.56abce3.44±0.78abce E 組16.72±5.23abcef40.53±10.96abcef3.45±0.82abcef

2.2 子宮內膜厚度和卵巢功能比較

治療前與A、B、C、E5 組患者的子宮內膜厚度、優勢卵泡數和排卵數差異均無統計學意義（P ＞0.05）；D 組的上述指標水平顯著高于A、B、C 組，差異有統計學意義（P ＜0.05）；D組和E 組間差異無統計學意義（P ＞0.05），見表2。

表2 五組患者子宮內膜厚度和卵巢功能比較（n=150）（±s）

表2 五組患者子宮內膜厚度和卵巢功能比較（n=150）（±s）

注：a：與A 組比較，P ＜0.05；b：與B 組比較，P ＜0.05；c：與C 組比較，P ＜0.05；e：與治療前比較，P ＜0.05；f：與D 組比較：P ＞0.05。

組別內膜厚度優勢卵泡數排卵數治療前6.24±1.080.65±0.540.46±0.31 A 組6.25±1.13e0.63±0.46e0.46±0.23e B 組7.88±1.15e0.96±0.41e0.71±0.24e C 組8.24±1.37e1.38±0.62e0.93±0.25e D 組10.67±1.95abce1.96±0.87abce1.36±0.50abce E 組10.88±2.01abcef2.00±1.03abcef1.40±0.52abcef

2.3 人工輔助生殖結局比較

D 組的受精卵數、移植胚胎數和妊娠率均顯著高于A、B、C組，差異有統計學意義（P ＜0.05）；D 組和E 組間差異無統計學意義（P ＞0.05），見表3。

表3 五組患者人工輔助生殖結局比較（n=150）

2.4 不良反應發生率比較

五組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P ＞0.05），見表4

表4 五組不良反應發生率比較（n=150）

3.討論

治療前與A、B、C、D、E 五組患者的LH、FSH 和AMH 水平均無統計學差異；治療后D 組的上述指標水平顯著高于A、B、C 組，D 組和E 組間無統計學差異（P ＞0.05），戊酸雌二醇聯合黃體酮膠囊預治療時間3 個月最能改善患者的血清激素水平，患者的FSH 和LH 濃度最低，并且AMH 水平最高。這是因為治療3 個月后戊酸雌二醇可以促進補充患者身體中的雌激素，并且還可以幫助球蛋白和性激素結合，改善患者的卵巢功能，抑制促性腺素釋放。黃體酮為21-碳甾體激素，有效的幫助子宮乳腺發育，長時間使用可以提高消化道的吸收率，同時提高藥物的利用率，還可以有效的補充孕激素。兩者一起長期服用能夠調節生殖內分泌，治療3 個月后能夠有效降低丘腦-卵巢生殖軸功能，減少卵泡雌激素，提高雌二醇；降低免疫炎性反應，避免抗體的聚集，調節免疫平衡，減少損傷卵巢靶細胞，避免阻礙卵母細胞信息交流；卵巢細胞內部信號轉導增強，激素受體表達上調，卵巢組織的反應性得到改進。所以需要長時間使用，藥效才可以更好的展開，所以在3 個月中效果更好。但臨床用藥4 個月后發現，藥物不良反應較多，使其在臨床上的應用受到限制。

卵巢儲備可以用血清抗苗勒管激素（AMH）水平來間接表示。研究表明缺乏AMH 卵泡對FSH 更敏感，抑制了竇前卵泡生長[5,6]。這種AMH 對FSH 敏感性的抑制作用發生在卵泡選擇過程中，其中一組卵泡從分泌AMH 生長卵泡，繼續發育到排卵前階段[7]。

治療3 個月，患者的子宮內膜厚度、優勢卵泡數和排卵數均顯著高于治療1 個月和2 個月，子宮著床條件顯著改善，為移植胚胎的著床奠定了基礎。此外，患者排卵數目的增加也為獲取卵子和體外受精創造了條件，體外受精結果顯示，D 組的受精率最高，移植胚胎數最多，患者妊娠成功率也最高。戊酸雌二醇是人工合成的長效雌激素，可以模擬人體的雌激素分泌規律，促進卵巢中卵子細胞的成熟，通過負向反饋抑制FSH 和LH從而促進卵子的釋放[8,9]。黃體酮能保護婦女的子宮內膜，促進子宮內膜在排卵期增厚，為受精卵或移植胚胎的著床做好準備，持續應用3 個月能很好的調理患者的激素周期，實現子宮內膜的顯著增厚[10]。

治療后D 組、E 組的內膜厚度、優勢卵泡數、排卵數水平顯著高于A、B、C 組，差異有統計學意義；D 組和E 組間無統計學差異（P ＞0.05）。戊酸雌二醇屬于長效雌激素制劑，其作用和雌二醇較為相似，可以幫助女性的性器官以及第二性征發育，直接影響卵泡的發育的分泌。黃體酮在臨床中還被稱之為孕酮，主要是由卵巢黃體分泌，屬于較為重要的孕激素，為孕卵著床提供一定的條件，短期內使用藥物并不能達到理想的狀態，長時間使用后才可以展示出其效果，所以D 組，E 組內膜厚度、優勢卵泡數、排卵數水平會明顯高于其他三組。綜上，對于準備行人工輔助生殖技術的卵巢儲備功能低下患者，戊酸雌二醇聯合黃體酮膠囊預治療3 個月，可取得最佳治療效果，能顯著改善患者的激素水平子宮及卵巢功能。