肌醇與多囊卵巢綜合征患者胰島素抵抗的研究進展

李洋洋 侯麗輝 李 妍 孫 淼 郝松莉 夏小焱

1.黑龍江中醫藥大學，黑龍江哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院婦科，黑龍江哈爾濱 150040；3.海南省婦女兒童醫學中心中醫科，海南?？?570206

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種復雜、異質性的生殖內分泌疾病，臨床或實驗室表現為高雄激素血癥、稀發排卵和代謝異常。易發生胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、高胰島素血癥（hyper-insulinemia，HIS）、2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）（非胰島素依賴型）、高血脂、心血管疾病、代謝綜合征、睡眠窒息、非酒精性脂肪肝、妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）和妊娠期高血壓疾病等[1]。

IR 是PCOS 的一個重要病理特征，在生殖和代謝異常的發生發展中起重要作用。IR 表現為細胞不能充分響應胰島素，其中胰島素受體、胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRS）或下游效應分子的異常改變都會導致胰島素信號傳導異常。這些變化使肌肉和脂肪組織中的葡萄糖攝取減少并改變代謝水平[2]，而機體為維持相對正常的血糖水平，從而代償性地增加胰島素的分泌，形成HIS。

近年來，胰島素增敏藥物被廣泛應用于PCOS 患者。它們可以改善PCOS 患者IR、減輕體重、糾正排卵障礙及改善生殖結果[3]。PCOS 循證指南中已建議將二甲雙胍用于治療PCOS，但是胃腸道等副作用限制了對其的使用[4]。研究證明，肌醇具有胰島素模擬特性，可以改善PCOS 患者的IR，且無嚴重副作用[5]。本文擬從肌醇治療PCOS-IR 的角度進行論述。

1 PCOS-IR 的病理機制

PCOS 被公認與IR 有關。IR 的機制包括胰島素信號傳導，骨骼肌、脂肪中三酰甘油與脂肪酸代謝，葡萄糖攝取，葡萄糖代謝等方面的缺陷。脂肪組織細胞因子，如脂聯素和瘦素，以及其他肥胖基因可能也參與其中[6]，但其分子機制仍不完全清楚。IRS 通過介導胰島素信號的傳導，對機體的生長、分化、生存及代謝等多方面進行調控，在IR 過程中發揮重要作用[7]。首先，IRS 蛋白的絲氨酸磷酸化可以降低IRS 蛋白吸引磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）的能力，從而降低其激活[8]，并可能導致IRS-1蛋白的加速降解[9]。IRS 蛋白絲氨酸磷酸化過量可能會損害下游代謝胰島素信號正常的傳導，導致IR。IRS 過度磷酸化降低其在酪氨酸激酶中的磷酸化并降低其與PI3K 的相互作用，從而改變蘇氨酸蛋白激酶（serinethreonine kinase，AKT）的磷酸化和活化。PI3K通路在PCOS 發病機制中起重要作用，從IR、HIS到卵泡發育[10]。PI3K 亞基數量之間的平衡被打破可能是導致IR 的第2 個分子機制[11]。

2 肌醇干預PCOS-IR 的臨床研究進展

肌醇屬糖醇類（環狀多元醇），有9 種立體異構[12]，其中肌肉肌醇（myo-inositol，MI）和D-手性肌醇（Dchirol-inositol，DCI）是最重要的立體異構體：在胰島素控制下，MI 可轉化為DCI。肌醇參與多種功能，包括細胞膜形成、細胞生長和存活（形態發生、細胞骨架重排、細胞增殖調節），以及細胞內信號傳導、周圍神經發育和功能、成骨和生殖[13]。這2 個立體異構體以肌醇磷酸多糖（MI-IPG 和DCI-IPG）的形式存在，是胰島素信號傳導的第二信使，介導不同的作用[14-15]。患有PCOS-IR 的女性因無法有效地將MI 轉化為DCI，使得自身DCI 不足。肌醇缺乏的原因，主要有飲食攝入減少、分解代謝和/或排泄增加、生物合成減少、腸道和細胞吸收受到抑制及微生物區系發生改變[16]。

肌醇可以改善胰島素敏感性從而降低血糖[17]。MI不僅可以調節葡萄糖的攝入和使用，還可以參與卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）信號傳導；而DCI 可以參與胰島素誘導的雄激素合成和控制糖原合成。研究證明[18]，MI 聯合DCI 治療可顯著改善PCOS-IR 患者性激素、血糖、血脂代謝及IR，提高患者排卵率及妊娠率；MI 與DCI 不平衡是導致IR 的關鍵，當體內缺乏DCI 時，使胰島素代謝信號通路受損，從而導致糖代謝失衡，發生IR；與此同時卵泡液中MI濃度降低，影響了卵子的發育、成熟和卵子質量。周芳[19]認為MI 可有效改善PCOS 患者脂代謝異常及IR。一項隨機對照試驗[20]表明與安慰劑組比較，肌醇組的排卵率和月經周期頻率明顯增加。

那么如何更好地發揮MI 和DCI 的作用呢？Ravanos 等[21]研究發現，當卵泡液中DCI 濃度高于MI/DCI 極限比（70∶1）時，囊胚質量下降。高DCI 水平下觀察到的卵母細胞和囊胚質量的惡化[22]。通過增強DCI 對胰島素敏感性，使PCOS 患者的排卵、人體測量和代謝指標得到改善[23]。然而短期暴露于肌醇環境中并不影響大鼠脂肪細胞的代謝[24]?？傮w來說，肌醇是安全的，也是有效的，可以使患者依從性更好，避免因副作用而中斷治療[25]。

3 肌醇干預PCOS-IR 可能的療效機制

高麗鶴[26]發現，隨著每組干預濃度增加，在相同濃度下，MI 聯合DCI 合用組相較MI 組、DCI 組可顯著增加葡萄糖消耗量、提高PI3K 蛋白表達及p Akt/Akt 蛋白表達水平的比值（P＜0.05）。尹雪萍[27]發現，MI 可以選擇性地參與糖尿病大鼠餐后血糖調節，通過抑制大鼠小腸對葡萄糖的吸收，增加腸蠕動來縮短葡萄糖吸收時間，同時促進腓腸肌和肝臟對葡萄糖的攝取，從而降低血糖。

研究表明[28]補充肌醇可能通過下調白細胞介素-6 和磷酸化信號轉導及轉錄活化因子3 來降低微小RNA-21 和微小RNA-155 水平，進而逆轉過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator activated receptor γ，PPAR-γ）和葡萄糖轉運蛋白4 的表達，導致胰島素抵抗指數（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）下降。肌醇補充降低了HOMA-IR 指數，顯著降低了血清促黃體生成素（luteotropic hormone，LH）、LH/FSH、睪酮水平，同時提高了血清雌二醇水平。DCI 一方面對棕櫚酸誘導的HepG 2 細胞氧化應激有保護作用；另一方面，能提高超氧化物歧化酶、谷胱甘肽還原酶等抗氧化酶的活性；能恢復線粒體膜電位，保護線粒體功能，從而抑制細胞氧化損傷[29]。

4 肌醇用于治療PCOS 優勢與限制

肌醇在一定程度上改善GDM 和孕婦早產的發病率[30]以及空腹、1 h 和2 h 口服葡萄糖耐量試驗結果[31]。已發表的臨床試驗結果表明，MI+DCI（40∶1）聯合應用未觀察到明顯不良反應[32]。一項研究[33]比較了肌醇和二甲雙胍對PCOS 患者的差異，肌醇組可顯著降低空腹血糖、血清胰島素水平、HOMA-IR、血清三酰甘油和極低密度脂蛋白-膽固醇水平，顯著增加定量胰島素敏感性檢測指數，補充肌醇并不影響其他血脂水平而且調節PPAR-γ。研究發現，在來曲唑耐藥的不孕癥PCOS 患者中，肌醇和二甲雙胍的加入改善了卵巢功能；但肌醇組無不良反應，且肌醇在體重指數正常的患者中比二甲雙胍更有優勢[34]，且所獲得的妊娠率至少與二甲雙胍相當，甚至更好[35]。對代謝綜合征孕鼠進行肌醇治療可以改善后代的血管和代謝功能[36]。在治療PCOS 耐藥患者中MI 聯合α-乳清蛋白顯著改善排卵情況和受孕機會[37]。然而，關于懷孕、流產或活產的證據仍然缺乏大樣本研究。有研究[38]指出肌醇治療似乎比二甲雙胍更有效，但兩種療法比較，差異無統計學意義（P >0.05）。另外，肌醇可能出現吸收降低[39]和耐藥[40]等情況，這些值得進一步研究。

綜上所述，肌醇可改善PCOS 患者的月經周期、促進排卵和誘導代謝變化，在治療PCOS-IR 方面有效且安全，未來可能成為治療PCOS 的常用藥物。現有的綜述都是敘述性的，尚沒有肌醇對排卵和活產的影響進行可量化的研究。關于PCOS 患者的異質性及對于肌醇藥理學劑量的不良反應，未來需要更加深入研究肌醇和PCOS-IR 之間的聯系，為PCOS 的發病機制提供明確方向，使其發揮更大的臨床療效。