腸道菌群與心血管疾病關系的研究進展

豆文婷 李曉惠

1.北京大學首都兒科研究所教學醫院，北京 100020；2.首都兒科研究所附屬兒童醫院心血管內科，北京 100020

微生物群落及其包含的所有基因，被稱為“微生物區系”。人類腸道微生物區系的組成和代謝功能在3 歲前較為相似，隨著年齡增長，由于宿主基因、飲食、環境、藥物等因素的影響，個體間腸道微生物區系的差異會逐漸增大[1-2]。腸道微生物區系可以調節宿主的腸道屏障功能，包括完整緊密的黏膜連接和正常的黏膜免疫。腸道微生物區系與宿主間的動態平衡是哺乳動物免疫系統進化的一個主要驅動力。研究發現，微生物定植對淋巴組織形成和免疫系統發育有著深遠的影響[3]。腸道微生物區系的組成主要有厚壁菌門、擬桿菌門、變形桿菌門和疣微桿菌門等，其在健康個體中保持相對穩定[4]。腸道菌群代謝產物的改變及特定類群比例的變化，與多種疾病的發生發展密切相關。本文對腸道菌群與心血管疾病發生發展及病理生理變化進行綜述，以期深入認識該類疾病的發病機制，為臨床干預提供新的思路和靶點。

1 動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是多因素作用的血管炎癥。研究發現，動脈粥樣硬化與腸道微生物組成改變有關，其斑塊中的特定細菌類群也存在于腸道中，因此腸道菌群是動脈粥樣硬化斑塊內細菌的潛在來源[5-6]。有學者通過元基因組分析發現，與健康人比較，動脈粥樣硬化患者腸道內含有較高水平的鏈球菌和腸桿菌[7]。腸道內微生物對膳食的代謝產物會影響動脈粥樣硬化斑塊的形成與發展。

腸道微生物區系的特定物種可以將富含膽堿、磷脂酰膽堿和L-肉堿的物質代謝成三甲胺（TMA），TMA 吸收入血，進入肝臟后由黃素單加氧酶氧化為三甲胺-N-氧化物（TMAO）。TMAO 是一種可改變蛋白質構象的小分子活性物質（即模擬蛋白質伴侶）。研究發現，TMAO 通過激活PKC/NF-κB 通路，可上調血管內皮細胞炎癥因子的表達，引起血管內皮細胞功能障礙，進而促進動脈粥樣硬化的發生[8]。TMAO 也可通過刺激泡沫細胞的形成及增強血小板的高反應性，從而促進動脈粥樣硬化形成[9]。

另有研究報道，抑制微生物TMA 裂解酶可以減少ApoE-/-小鼠動脈粥樣硬化病變的形成[10]。糞便微生物區系移植小鼠模型研究表明，動脈粥樣硬化易感性可通過腸道微生物移植傳播[11]。

2 心力衰竭

腸道微生物區系組成和功能改變引起的代謝紊亂可能影響心力衰竭的發展。對充血性心力衰竭患者和健康人的糞便細菌進行比較顯示，充血性心力衰竭患者可能存在腸道致病菌和念珠菌的過度生長，且與患者臨床疾病嚴重程度相關[12]。

心力衰竭的“腸道假說”[13]認為，心力衰竭時心輸出量不足會引起腸道低灌注，導致腸道缺血、水腫和炎癥，進而破壞腸道屏障功能，引起腸黏膜通透性增加，使得腸道細菌及細菌內毒素（LPS）更易進入血液；宿主體內的Toll 樣受體4 可感知循環內毒素，髓樣分化因子88 可介導下游信號，刺激腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）的產生及泡沫細胞的形成[14]，從而引起心力衰竭。同時心力衰竭患者循環中升高的TNF-α、IL-6 可引起腸道通透性增加[15]。LPS 本身也可破壞腸道黏膜屏障功能。失代償性心力衰竭患者血液LPS 水平明顯升高[16]。腸道菌群代謝產物短鏈脂肪酸（short-chaih fatty acid，SCFA）可通過降低腸腔pH 值和抑制病原微生物來維持腸道屏障[5]，防止內毒素進入循環系統。腸道環境的改變會影響正常的微生物群落及其代謝產物，促進心力衰竭的發展。

血漿TMAO 水平升高可以作為心力衰竭患者不良預后的危險分層指標[5]。動物實驗表明，補充膽堿（TMAO產生的前體物質）和直接膳食補充TMAO 都會導致其水平升高，進而加重心肌纖維化及心臟功能相關參數的惡化[17]。Chen 等[18]的研究提出，TMA 形成抑制劑可降低西方飲食誘導的肥胖小鼠循環中TMAO 水平，進而預防之后出現的心功能障礙。β-甲酚硫酸鹽，是一種腸道菌群的代謝產物，可影響還原型輔酶Ⅱ氧化酶活性和活性氧的產生，對心肌細胞產生直接的細胞毒性，促進心肌細胞凋亡，導致舒張功能障礙[19]。

3 高血壓病

高血壓病患者腸道微生物群落細菌多樣性降低、微生物結構和功能紊亂、發酵產物改變[20]。自發性高血壓病患者糞便微生物群落的厚壁菌與擬桿菌比例失衡，產生乙酸鹽和丁酸的細菌減少，產生乳酸鹽的細菌如鏈球菌增多，其腸道菌群的改變與血壓水平密切相關[21]。糞便移植可以調節血壓變化，有研究顯示，一位患者接受糞便移植后，以前控制良好的血壓增加到200/110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[22]。

隨著對腸道菌群與高血壓病關系認識的深入，人們提出了其發病的潛在機制，包括SCFA 信號、“腦-腸-骨髓軸”等[23-24]。

SCFA 由醋酸、丁酸和丙酸組成，是由宿主腸道內微生物對膳食纖維的代謝作用而產生。SCFA 通過與宿主G 蛋白偶聯受體，如Gpr41 和Olfr78 等相互作用影響宿主細胞。Gpr41 的激活導致血壓降低，而Olfr78 的激活導致血壓升高[25]。Olfr78 與Gpr41 的平衡在SCFA 誘導的血壓調節通路中起關鍵作用。Olfr78或Gpr41 的過度表達或缺乏，或由于腸道細菌改變引起的SCFA 失衡，都會打破這兩種受體間的平衡，進而影響宿主血壓水平。Santisteban 等[24]首次提出高血壓病的“腦-腸-骨髓軸”假說，認為大腦、腸道微生物群和骨髓（免疫系統）在控制血壓的功能上可能是相互交織的，其的功能障礙可能與高血壓病有關。小鼠間糞便移植實驗顯示，腸道菌群在調節免疫系統和交感神經系統、影響血管功能和控制血壓方面具有重要作用[26]。

4 川崎?。↘awasaki disease，KD）

Takeshita 等[27]對20 例KD 患兒、20 例急性發熱患兒和20 名健康兒童的糞便中常見微生物類群研究顯示：KD 患兒糞便中乳酸桿菌檢出率明顯低于發熱患兒和健康兒童，因此提出腸道菌群可能與KD 的發病有關。但該研究是采用細菌培養的傳統方法來分離鑒別微生物種類，忽略了部分無法培養的細菌種群。新近比較KD 患兒與健康兒童腸道菌群的研究表明，KD 患兒的腸道菌群豐度和結構均發生了明顯改變，乳酸桿菌屬、韋榮球菌屬和梭菌屬豐度減少，擬桿菌屬、腸球菌屬和副桿菌屬豐度增加[28]。隨著研究的深入，目前已經證實腸道微生物區系的失衡可能間接干擾先天性免疫和獲得性免疫功能，并且可變的微生物區系與環境因素（主要是感染性因素）相互作用可能選擇性地促進遺傳易感兒童KD 的發展[29]。Nagata 等[30]對19 例KD 急性期患兒和15 例年齡匹配的對照組患兒空腸黏膜分離出的微生物產生的熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）和超抗原的研究表明，KD 患兒腸道內特有的細菌具有超抗原活性；這些細菌的培養上清液含有HSP，HSP 可以誘導T 細胞分裂和促炎癥細胞因子產生，參與KD 的發生。

Kinumaki 等[31]采用比較元基因組學的方法，分析KD 病程中腸道菌群的變化，結果發現急性期羅氏菌屬和葡萄球菌屬最為豐富；非急性期，反芻球菌、布魯氏菌、糞便桿菌和玫瑰花桿菌的數量相對增加，提示這些菌屬可能影響到KD 的病情發展。且有研究表明，急性KD 患兒全身炎癥生物標志物水平顯著升高，腸球菌屬和螺桿菌屬微生物群落的改變與IL-6 呈正相關，提示腸道菌群的改變與全身炎癥密切相關[32]。但有關腸道菌群在KD 發病中的作用及其機制尚未完全闡明，有待進一步探索。

綜上所述，腸道菌群的比例失調及其代謝產物的變化與心血管疾病的發生、發展密切相關。已有研究在小鼠模型上通過應用抗生素、益生菌等改變腸道菌群而達到治療心血管疾病的效果，例如給予鼠李糖乳桿菌gr-1 可以縮小心肌梗死面積并改善心功能[33]；萬古霉素和米諾環素干預可降低自發性高血壓病大鼠的收縮壓[34]。

相信在不遠的將來，通過改變腸道菌群可能成為改善心血管疾病預后的新靶點。