非編碼RNA通過PTEN對胃癌發生發展的調控機制

李 敏 郭志娟

內蒙古醫科大學附屬人民醫院病理科,內蒙古呼和浩特 010020

胃癌是世界范圍內癌癥相關死亡的第二大原因，其發病率高，預后差，癌細胞的侵襲、轉移是導致胃癌高死亡率的主要原因[1-2]。因此了解其相關分子途徑的調控機制，及發生發展機制，可為臨床提供有效的分子治療靶點。第10號染色體同源缺失性磷酸酶張力蛋白基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10，PTEN）具有磷酸酯酶活性，且通過PI3K/AKt信號轉導通路拮抗酪氨酸激酶等磷酸化酶活性而發揮抑制腫瘤生長、抑制癌細胞分裂增殖的作用[3]。非編碼RNA（noncoding RNA，ncRNA）在胃癌發生發展中也發揮了重要作用，其通過PTEN信號參與腫瘤細胞的生長、遷移、侵襲以及凋亡等過程，從而影響調控胃癌進程[4]。本研究結合國內外文獻就非編碼RNA通過PTEN在胃癌中的調控機制作一綜述，從而為臨床胃癌治療提供解決方案。

1 PTEN概述

PTEN作為抑癌基因，由403個氨基酸組成的蛋白質，具有雙重蛋白質和脂質磷酸酶活性，其抑癌活性取決于脂質磷酸酶活性[5-6]。PTEN可負調控PI3K/AKT/mTOR途徑，使PIP3去磷酸化，從而拮抗PI3K的活性，抑制細胞周期蛋白、細胞周期蛋白依賴性激酶復合物的合成，抑制Akt轉位和構象改變，而阻滯癌細胞周期并抑制癌細胞轉移，這是由于PTEN脂質磷酸酶發揮蛋白磷酸酶活性，使FAK和SHC蛋白脫磷酸化，對細胞存活、增殖和癌細胞侵襲產生負面影響[7-8]，來發揮抑癌作用。PTEN表達降低或缺失均可導致腫瘤發生、不受控制的侵襲和轉移，導致腫瘤細胞惡性程度的增加[9]。如在膀胱癌中，PTEN因被核因子NF-κB信號級聯抑制，而促進腫瘤發生[10]；在宮頸癌中長鏈非編碼RNA（lncRNA）TUSC8通過下調miR-641而刺激PTEN表達，來抑制癌細胞的進展[11]。因此，PTEN是潛在的抑癌因子，其下調可以促進腫瘤的發生發展。

2 胃癌中PTEN的抑癌作用

PTEN在信號傳導中的任何損傷均可導致腫瘤的發生。結合文獻報道，胃癌中PTEN的下調或失活導致PI3K/AKT信號轉導的激活和癌細胞增殖的增加[12]，且PTEN丟失增強了胃癌侵襲性和發展，而PTEN信號的激活則顯著降低了腫瘤的生長[13]。以上這些研究表明PTEN在胃癌中發揮抑癌作用，有可能成為治療胃癌潛在靶點。

3 非編碼RNA通過PTEN對胃癌的調控機制

非編碼 RNA（non-coding RNA，ncRNA），即不編碼蛋白質的RNA，可通過影響促癌基因或抑癌基因等相關基因的表達，來影響腫瘤的發生發展，對其研究有可能發現腫瘤藥物開發的潛在靶點或者早期診斷的分子標志物。

3.1 MicroRNA在癌細胞中能雙重調節PTEN

MicroRNA屬于調控RNA亞類中的非編碼RNA，其在胃癌中可雙重調節PTEN。一方面，MicroRNA通過靶向PTEN/PI3K/Akt信號通路及其上游介質促進癌細胞的轉移和侵襲，而上皮-間充質轉化（epithelial to mesenchymal transition，EMT）和血管生成是促進胃癌細胞遷移的兩個重要因素，而該信號通路可促進腫瘤細胞EMT和血管生成[14-15]。如果表達miR-616-3p下調PTEN，激活PI3K/Akt信號通路，從而上調血管內皮生長因子A/血管內皮細胞生長因子受體2軸加速血管生成，同時還增強了EMT相關調控因子的表達，顯著降低了粘附蛋白E的表達[16]，促進了胃癌的發生發展。MicroRNA還可通過靶向PTEN，激活PI3K/Akt信號通路，降低PTEN表達而減少胃癌細胞的凋亡，增強胃癌細胞的生存能力和遷移能力[17]，如抑制miR-21表達而上調PTEN表達，進一步抑制了Akt在Thr308和Ser473位點的磷酸化，而發揮刺激細胞凋亡和阻滯細胞周期的作用[18]。因此，了解胃癌侵襲、轉移和誘導細胞凋亡有關的分子通路可以為臨床有效的治療胃癌提供指導方向。另一方面，MicroRNA還可通過發揮其抗腫瘤活性和激活某些促凋亡因子來影響PTEN信號轉導，而發揮抑癌作用。如MicroRNA可通過增強PTEN表達，而抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路，進而誘導胃癌細胞凋亡及胃癌增殖和侵襲能力的下降[19]。綜上所述，MicroRNA通過PTEN在胃癌發生發展中發揮重要作用。

3.2 CircRNA在胃癌中對PTEN的調節

環狀RNA（circRNA）由共價鍵形成的閉環結構，不具備5’末端帽子和3’末端poly（A）[20]，不受RNA外切酶影響，表達更穩定，不易降解。在PTEN信號通路中，circRNA能夠作為癌細胞中PTEN信號通路的上游介質來調控PTEN，而影響胃癌細胞侵襲和增殖[21]。如CiRS-7是胃癌細胞中的circRNA癌基因，CiRS-7過表達可通過PTEN/PI3K/Akt信號通路消除miRNA-7對胃癌細胞的抑制作用，而促進癌細胞遷移[22]。CircRNA LARP4是一種抑癌因子，在胃癌細胞中，circRNA LARP4可以降低MiR-1323的表達，而引起PTEN信號通路被激活，抑制PI3K/Akt軸，抑制胃癌細胞的發展進程[23]。因此，circRNA作為胃癌細胞中PTEN信號的上游介質，通過調控PTEN，來影響胃癌的發生發展進程。

3.3 LncRNA在胃癌中對PTEN的調節

lncRNA是長度大于200個核苷酸非編碼RNA，在胃癌中的作用及其調控機制很復雜，可能是直接作用于MicroRNA影響胃癌的發生發展，也可能是直接作用于其上游或下游的靶基因、抑制或促進相關靶基因的表達，還有可能是通過PTEN信號通路間接作用于靶基因來發揮作用。lncRNA調控的下游因子不同，參與到多種癌癥中的相關信號通路不同。相關文獻報道，lncRNA通過負靶向miRNA保護PTEN免受抑制，而激活PTEN，發揮對胃癌細胞的抑制作用[24]。LncRNA GPR65-1是胃癌細胞中的致癌基因，可刺激胃癌細胞遷移，通過下調PTEN激活Akt信號，隨之鋅指轉錄因子slug在胃癌細胞中上調，誘導胃癌細胞的侵襲和轉移[25]。總之，lncRNAs也是作為PTEN在胃癌細胞中的上游介質，對胃癌細胞的增殖和侵襲產生雙重影響。

4 展望

研究非編碼RNA在胃癌進展過程中的意義，可為胃癌的早期診斷、治療等提供一個新思路。而PTEN 作為第一個具有磷酸酶活性的抑癌基因，其負調控細胞周期及多種信號途徑，抑制細胞黏附、細胞遷移、細胞分化、細胞衰老和細胞凋亡等多種生理活動并阻斷細胞生長。PTEN及其相關介質，基于非編碼RNA通過PI3K/AKT信號通路來調節胃癌的發生發展、侵襲及轉移，但PTEN在抑制腫瘤發生發展中的具體機制還需更進一步的探討。非編碼RNA通過PTEN在胃癌中的相關分子調控途徑的研究，有助于深入了解胃癌的發生發展機制，并可為胃癌的鑒別診斷、判斷預后和基因治療提供依據。