鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑治療糖尿病腎病的研究新進(jìn)展

任艷榮 于 磊

1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，內(nèi)蒙古呼和浩特 010059；2.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院腎內(nèi)科，內(nèi)蒙古呼和浩特 010017

近幾年2 型糖尿病（T2DM）患病率不斷增加，目前發(fā)現(xiàn)大約40%的T2DM 患者將發(fā)展為糖尿病腎病（DN），是全球終末期腎病（ESRD）大幅增加的最主要因素。全球現(xiàn)有300 多萬例患者正在接受ESRD 的治療,預(yù)計(jì)到2035 年將增加到500 多萬例患者[1]。因此，尋找新的治療糖尿病的藥物,延緩DN 的進(jìn)展，是國內(nèi)外的研究熱點(diǎn)。最近發(fā)現(xiàn)，鈉－葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑（SGLT-2i）通過抑制近端腎小管葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄來降低血糖，還通過降脂、降壓、降尿酸及減輕體重、鈉平衡和容量狀態(tài)、抑制氧化應(yīng)激等多種機(jī)制延緩腎功能進(jìn)展，受到了廣泛的關(guān)注。此外，SGLT-2i 介導(dǎo)的糖尿隨著血糖濃度和腎糖閾的降低而減少，單獨(dú)用藥不會發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)。因此SGLT-2i 因其獨(dú)特的作用機(jī)制，成為治療T2DM 及DN 新的重要靶點(diǎn)藥物。因此，結(jié)合最新的相關(guān)研究，本文對SGLT-2i 在DN 患者中腎臟保護(hù)機(jī)制及安全性進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

1 SGLT-2i 的降糖機(jī)制

腎臟在維持機(jī)體葡萄糖穩(wěn)態(tài)方面起著重要作用，健康腎臟每天濾過約160 g 的葡萄糖，其中約99%都通過近端腎小管重吸收，維持機(jī)體穩(wěn)定的空腹和餐后血糖水平[2]。近端腎小管重吸收葡萄糖是由鈉－葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT）1 和SGLT2 轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)，其中約有90%的葡萄糖重吸收由SGLT2 介導(dǎo)，其余10%由SGLT1 介導(dǎo)[2]，而糖尿病患者腎小管細(xì)胞SGLT2 表達(dá)上調(diào)，使腎小管重吸收葡萄糖的能力增加，腎糖閾升高，血糖升高[3]。所以SGLT-2i 通過選擇性結(jié)合SGLT2 受體，抑制腎小管葡萄糖的重吸收，可以降低腎糖閾，增加尿糖排泄，達(dá)到明顯的降血糖目的。

2 SGLT-2i 改善腎臟預(yù)后的作用

對近幾年SGLT-2i 隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)回顧和薈萃分析發(fā)現(xiàn)[4]，SGLT-2i 顯著降低透析、移植或腎臟疾病死亡的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.67)，降低ESRD 風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.65)，降低急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.75)，這些結(jié)果幾乎在所有的研究中均具有一致性。此外，最新的DAPA-CKD 研究[5]，探索SGLT-2i 在多個慢性腎臟病階段（包括糖尿病和非糖尿病）中的有效性和安全性的臨床試驗(yàn)，結(jié)果證明在慢性腎臟疾病（CKD）患者中，無論是否患有T2DM，達(dá)格列凈均顯著降低了腎功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，并減少了心血管死亡或心力衰竭住院治療的風(fēng)險(xiǎn)，這些結(jié)果為使用SGLT-2i 來預(yù)防T2DM 患者的腎臟進(jìn)展提供了實(shí)質(zhì)性證據(jù)。

3 SGLT-2i 保護(hù)腎臟的機(jī)制

糖尿病引起腎臟損害的原因非常復(fù)雜，主要是以血管病變?yōu)橹鳎送猓琓2DM 患者往往合并高血壓、高血脂及肥胖等多種危險(xiǎn)因素，加速了糖尿病腎病的進(jìn)展，而以往的治療手段仍然有限。最新研究發(fā)現(xiàn)SGLT-2i 可以通過多個途徑發(fā)揮對DN 患者的腎臟的保護(hù)作用[6]，如降低血糖、血壓、血脂、尿酸及減輕體重等多種指標(biāo)，同時也可改善腎臟氧合和腎內(nèi)炎癥，從而達(dá)到綜合治療的目的，進(jìn)一步延緩腎功能的進(jìn)展。

3.1 SGLT-2i 的降血糖作用

在T2DM 患者中，近端腎小管SGLT2 的表達(dá)上調(diào)，SGLT-2i 選擇性結(jié)合SGLT2 蛋白，抑制腎小管葡萄糖的重吸收，降低血糖水平[7]，達(dá)到保護(hù)腎臟的目的。Cherney 等[8]對2286 例T2DM 患者隨機(jī)服用恩格列凈或安慰劑進(jìn)行為期24 周研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與安慰劑比較，服用恩格列凈患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）顯著降低，使HbA1c達(dá)標(biāo)率顯著增加，并發(fā)現(xiàn)SGLT-2i 具有更持久的降糖效果[7]。更為重要的發(fā)現(xiàn)是在血糖高基線水平下，SGLT-2i 的降血糖作用明顯增強(qiáng)，超過其他降糖藥物的效果[9]，但van Bommel 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR）＜30 mL/（min·1.73m2）時降糖效果不明顯。由于SGLT-2i 的作用方式不依賴于胰島素，較其他降糖藥物發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)低，對患有T2DM 且保留部分腎功能（eGFR＞30 mL/（min·1.73m2）的患者均有效，可以作為優(yōu)先選擇的治療方案。

3.2 SGLT-2i 的減重、降脂作用

肥胖是T2DM 的主要危險(xiǎn)因素之一[11]，而Lee 等[12]發(fā)現(xiàn)，接受SGLT-2i 治療的患者體重減輕了1～3 kg，早期體重下降明顯，主要是肝糖原消耗及體液丟失引起，后期體重下降主要是由于皮下和內(nèi)臟脂肪量的減少[13]。并且隨著SGLT-2i 介導(dǎo)的尿糖增加，血糖濃度下降，內(nèi)源性葡萄糖的生成增加，組織葡萄糖處理減少，脂肪分解加速，脂肪氧化增加，酮體生成增多，腎臟燃料利用逐漸向脂肪底物轉(zhuǎn)移，酮體中β 羥基丁酸可以作為有效的能量底物，降低腎臟的氧耗；另一方面，β 羥基丁酸也作為內(nèi)源性的生物小分子抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)來保護(hù)腎臟[14]。也有研究發(fā)現(xiàn)在eGFR 降低的患者中，尿葡萄糖雖然減少，但仍會出現(xiàn)體重減輕[8]，可能存在其他的反饋途徑減輕體重，這可作為未來研究及應(yīng)用的新方向。

3.3 SGLT-2i 的降壓、降尿酸作用

高血壓和高尿酸都是引起慢性腎臟病進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素。在降低血壓方面，接受SGLT-2i 治療后，收縮壓平均降低2.46 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒張壓平均降低1.46 mmHg[15]，并且發(fā)現(xiàn)SGLT-2i 可以降低24 小時動態(tài)血壓水平[16]。此外，SGLT-2i 還通過降低腎小球內(nèi)壓力，潛在地延緩DN 患者的腎功能進(jìn)展[17]。在降尿酸方面，對62 項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)使用SGLT-2i 使血尿酸（PUA）降低35～45 μmol/L，而且在為期2 年的實(shí)驗(yàn)過程中持續(xù)存在[18]。這可能是SGLT-2i 抑制了葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT9b）的活性，減少尿酸鹽的重吸收，增加尿酸排泄，有助于減少DN患者的不良心血管事件和延緩慢性腎臟病的進(jìn)展[19]。

3.4 SGLT-2i 對血流動力學(xué)的影響

隨著T2DM 患者腎臟進(jìn)行性損傷，腎小球高濾過逐漸加重，并伴有尿蛋白增加。腎小球?yàn)V液中高水平的葡萄糖促使近端腎小管中SGLT2 和SGLT1 對葡萄糖和鈉的重吸收增加，到達(dá)遠(yuǎn)端腎小管致密斑的鈉離子減少，激活致密斑感受器，使腎素釋放，進(jìn)而激活腎素－血管緊張素系統(tǒng)（RAAS），導(dǎo)致腎小球高濾過。SGLT-2i 正是利用抑制鈉和葡萄糖在近端腎小管的重吸收作用，通過排鈉利尿作用降低患者的收縮壓和舒張壓，同時抑制RAAS 系統(tǒng)，減輕腎臟高濾過，進(jìn)而保護(hù)腎臟[20]。此外，SGLT-2i 也可以改善全身鈉平衡和容量狀態(tài)，同時改善內(nèi)皮功能和降低血管硬化程度[21]，對心腎起到保護(hù)的作用。

3.5 SGLT-2i 對氧化應(yīng)激的影響

氧化應(yīng)激引起離子通道和炎癥通路的改變，破壞細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，是糖尿病腎臟損傷的關(guān)鍵決定因素[22]。正常細(xì)胞通過維持高水平的自噬來維持其結(jié)構(gòu)和功能的完整，而T2DM 患者的自噬驅(qū)動因子-沉默信息調(diào)節(jié)因子1(SIRT1)和AMP 激活的蛋白激酶受到顯著抑制，足細(xì)胞和腎小管細(xì)胞的自噬通量減少，增加其對腎臟損傷的易感性，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，增加自噬可改善腎病的病程，SGLT-2i 增強(qiáng)SIRT1 和缺氧誘導(dǎo)因子2 信號，增加糖尿病腎臟自噬和抑制炎癥和纖維化作用的基礎(chǔ)[23-24]，進(jìn)一步保護(hù)腎臟免受損傷。

4 SGLT-2i 的安全性

SGLT-2i 會增加T2DM 患者泌尿生殖道感染風(fēng)險(xiǎn)，對于有嚴(yán)重反復(fù)泌尿生殖道感染病史的女性患者，應(yīng)慎重考慮使用SGLT-2i[25-26]。此外，SGLT-2i 會增加糖尿病酮癥酸中毒大約2 倍的風(fēng)險(xiǎn)[27]，使用時要預(yù)防酮癥酸中毒。既往有研究發(fā)現(xiàn)[28]，SGLT-2i 組截肢事件發(fā)生率為2.0%，對照組截肢事件發(fā)生率為1.3%，但隨機(jī)效應(yīng)模型顯示SGLT-2i 與截肢風(fēng)險(xiǎn)的增加沒有顯著的相關(guān)性。SGLT-2i 可能間接破壞鈣和磷的穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致骨密度降低，增加跌倒損傷的風(fēng)險(xiǎn)，目前僅在Canvas試驗(yàn)中觀察到卡格列凈增加骨折風(fēng)險(xiǎn)（HR=1.26；95%CI：[1.04，1.52])[29]。但SGLT-2i 對糖尿病骨骼的真正長期影響尚不清楚，仍需進(jìn)一步的研究以明確。Iskander 等[30]發(fā)現(xiàn)，SGLT-2i 與急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性小，這與之前的研究不同，但仍需更多的研究以證實(shí)。此外，研究發(fā)現(xiàn)SGLT-2i 的臨床不良反應(yīng)與劑量無關(guān)[31]。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，SGLT-2i 是新型2 型糖尿病治療藥物，SGLT-2i 除了降糖作用外，還具有腎臟保護(hù)作用，特別是SGLT-2i 可以多通路的改善糖尿病患者腎臟預(yù)后。2020 年ADA 指南提出，無論血糖是否達(dá)標(biāo)，合并CKD 的糖尿病患者均建議使用SGLT-2i 治療。正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)（包括非糖尿病腎病和1 型糖尿病患者）將最終確定SGLT2 抑制是否通過其他機(jī)制發(fā)揮腎臟保護(hù)作用，這將為臨床醫(yī)生提供更多有力證據(jù)，指導(dǎo)臨床工作。