帕金森病影像學(xué)生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展

王正陽 劉 穎 沈麗華

1）泰州市人民醫(yī)院，江蘇 泰州225300 2）南通大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南通226001

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是目前僅次于阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）的第二大神經(jīng)退行性疾病。據(jù)專家預(yù)測(cè)，到2030年中國(guó)PD患者將占到世界PD總數(shù)的一半［1］，給家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)［2］。目前PD臨床診斷主要依據(jù)患者后來出現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直、姿勢(shì)障礙等臨床癥狀［3］，易被誤診。ADLER等［4］采用臨床病理作為PD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)PD病程＜5 a的患者首次診斷PD的正確率低，僅為53%。而當(dāng)患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀時(shí)，紋狀體多巴胺遞質(zhì)減少＞80%，多巴胺能神經(jīng)元丟失達(dá)50%，病情已經(jīng)惡化，早已錯(cuò)過最佳干預(yù)時(shí)機(jī)。因此，早期診斷PD顯得愈發(fā)重要。

生物標(biāo)志物可被用于疾病的早期診斷、疾病進(jìn)程的監(jiān)測(cè)［5］，目前尚無公認(rèn)的明確的生物標(biāo)志物能夠預(yù)測(cè)PD［6］。目前研究較成熟的PD生物標(biāo)志物主要包含血液、腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）和影像學(xué)生物標(biāo)志物。血液標(biāo)志物中，有針對(duì)炎癥免疫、氧化應(yīng)激、路易小體（Lewy body，LB）蛋白、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等PD發(fā)病機(jī)制的生物標(biāo)志物，如重組人α-突觸核蛋白（recombinant human α-syn，SNCA）［7］、α-突觸核蛋白（alpha synuclein protein，α-syn）［8］、微RNA（microRNA）［9］和8-羥基脫氧鳥苷（8-hydroxy-2’-deoxyguano sine，8-OHd G）［10］等。腦脊液生物標(biāo)志物中，目前最受認(rèn)可的是CSF中Aβ1-42［11］和tau蛋白［12］等。CSF能綜合反映內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性及腦組織的代謝情況，但經(jīng)由腰穿獲取，多反復(fù)采集對(duì)人體有侵襲損害；血液采集臨床上更易接受，但血漿中蛋白種類豐富，在一定程度上干擾對(duì)較低濃度蛋白的鑒定。總而言之，僅通過血液、腦脊液生物標(biāo)志物，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)PD殊為不易。

目前隨著PD診療的日益規(guī)范，腦的結(jié)構(gòu)及功能影像學(xué)檢查越來越不可或缺，并有助于診斷PD及判斷預(yù)后［13］，但目前關(guān)于PD影像學(xué)研究的總結(jié)較少。本文就有關(guān)預(yù)測(cè)和診斷帕金森病影像學(xué)生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 經(jīng)顱腦實(shí)質(zhì)超聲

黑質(zhì)（substantia nigra，SN）是PD神經(jīng)病理中最重要的結(jié)構(gòu)之一，黑質(zhì)中神經(jīng)元的丟失和多巴胺含量的缺乏通常導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生［14］。通過經(jīng)顱腦實(shí)質(zhì)超聲（transcranial ultrasound，TCS）觀察黑質(zhì)結(jié)構(gòu)，＞90%的PD患者在TCS檢查中可見異常的SN高回聲信號(hào)（SN+），將此特征用于診斷PD正確率較高［15］。TCS判斷受試者是否存在SN+的指標(biāo)包括定性、定量評(píng)價(jià)。定性評(píng)價(jià)采用BARTOVA提出的分級(jí)法［16］，定量評(píng)價(jià)有兩種，最常用的是采用中腦平面SN+的面積進(jìn)行評(píng)價(jià)［17］。最新的薈萃研究表明，SN+對(duì)于診斷PD的特異性為85%，敏感性為84%；區(qū)別健康人群與PD的特異性為89%，敏感性為85%；區(qū)分帕金森綜合征與PD的特異性為74%，敏感性為82%，有力證實(shí)了TCS對(duì)早期診斷PD的價(jià)值［18］。TCS在PD與運(yùn)動(dòng)障礙性疾病的鑒別上也極具潛力，如多系統(tǒng)萎縮通常具有正常SN和腦室大小；進(jìn)行性核上性麻痹及Richardson’s綜合征亞型的SN+的陽性率低，第三腦室擴(kuò)張；快動(dòng)眼期睡眠行為障礙的SN回聲減低等［19-20］，通過這些特征可以幫助臨床醫(yī)生鑒別診斷PD。

TCS是極具潛力的能夠預(yù)測(cè)和診斷PD的影像學(xué)檢查，但TCS檢查需要一定的顳窗條件，中國(guó)約15%的人群顳窗條件不足［21］，需要未來技術(shù)的進(jìn)步解決這一問題。

2 經(jīng)顱磁刺激

經(jīng)顱磁刺激技術(shù)（transcranial magnetic stimulation，TMS）是一項(xiàng)非侵襲性、可靠的腦刺激技術(shù)，已被廣泛地應(yīng)用于PD的治療［22］，同時(shí)在鑒別診斷PD方面上也極具潛力。

研究人員運(yùn)用單脈沖TMS刺激一側(cè)大腦半球運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)，通過測(cè)定運(yùn)動(dòng)閾值（motor threshold，MT）、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位（motor-evoked potentials，MEP）波幅和中樞傳導(dǎo)時(shí)間（central motor conduction time，CMCT）等評(píng)價(jià)指標(biāo)，可以進(jìn)行PD等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷治療［23］。早期PD病人首發(fā)癥狀若表現(xiàn)為肌強(qiáng)直，臨床醫(yī)生檢查幾乎難以確診，倘若運(yùn)用TMS檢查，發(fā)現(xiàn)患者與肌強(qiáng)直增強(qiáng)現(xiàn)象相關(guān)的靜息運(yùn)動(dòng)閾值（resting motor threshold，RMT）降低，MEP增高［24］，有助于判斷患者早期肌張力變化。

3 結(jié)構(gòu)磁共振成像

磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）是一種無創(chuàng)、無輻射的影像診斷技術(shù)，已大量用于PD的診斷和隨訪檢查。用于檢測(cè)PD的磁共振常用序列和后處理技術(shù)主要包括磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI），定量磁敏感圖（quantitative susceptibility mapping，QSM），彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）等。

SWI是能反映組織間磁敏感性差異對(duì)比的序列，而且對(duì)鐵特別敏感，能夠清楚地展示鐵異常沉積部位的信號(hào)改變。SWI利用不同組織間磁敏感性的差異產(chǎn)生圖像對(duì)比，半定量顯示腦內(nèi)鐵沉積的分布。通過SWI和相位值分析提示各腦區(qū)的相位值與腦組織的鐵含量密切相關(guān)［25］，且PD病人和健康人相比存在黑質(zhì)腦區(qū)鐵的異常沉積，臨床表型和中腦黑質(zhì)鐵沉積無關(guān)［26］。利用SWI發(fā)現(xiàn)在多系統(tǒng)萎縮-帕金森型（multiple system atrophy Parkinsonism type，MSA-P）患者中，鐵沉積的程度較PD更顯著，尤其是在殼核和丘腦枕，有助于臨床醫(yī)師鑒別診斷PD［27］；同理，發(fā)現(xiàn)早期和中晚期PD患者的黑質(zhì)和蒼白球中的鐵含量與Hoehn-Yahr分級(jí)評(píng)分呈正相關(guān)，有助于早期診斷PD和評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度［28］。

QSM是近年來在SWI基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一項(xiàng)較新的技術(shù)，相較于傳統(tǒng)的SWI，QSM可以更精確捕捉到腦內(nèi)鐵含量的微小變化，空間圖像對(duì)比度、靈敏度及可信度均大大提高［29］。在PD患者中，黑質(zhì)體區(qū)域由于鐵病理性的沉積、信號(hào)增高，與周圍組織間信號(hào)鮮明的對(duì)比消失，界限也產(chǎn)生不同程度的模糊，這在一定程度上間接反映了多巴胺能神經(jīng)退變所致神經(jīng)黑素減少，因而從神經(jīng)黑素上釋放的游離鐵增多。由此可見，QSM不僅可以早期發(fā)現(xiàn)、診斷PD，還可用于評(píng)估PD患者的預(yù)后及神經(jīng)系統(tǒng)的損害情況。

DTI具有活體非侵入性的特征，通過計(jì)算腦組織內(nèi)水分子擴(kuò)散的方向及程度，呈現(xiàn)不同腦組織水分子的彌散特性，從而判斷腦白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)的完整性，可以定量計(jì)算其損害程度，以便對(duì)PD進(jìn)行診斷及預(yù)后評(píng)估［30］。由于PD患者主要損害黑質(zhì)紋狀體環(huán)路、中腦邊緣系統(tǒng)及中腦皮質(zhì)系統(tǒng)白質(zhì)纖維束，PD患者黑質(zhì)、尾狀核、蒼白球、殼核等區(qū)域部分各向異性指數(shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）值會(huì)在早期有所下降；FA值降低則提示水分子在腦組織中彌散所受限制越小，則表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）值越高；彌散所受限制越大時(shí)，F(xiàn)A值越高、ADC值越低。所以，應(yīng)用ADC值和FA值可以為PD顱內(nèi)微細(xì)結(jié)構(gòu)和細(xì)胞功能的變化提供客觀證據(jù)，研究表明FA值及ADC值的改變會(huì)先于PD運(yùn)動(dòng)癥狀的出現(xiàn)［31］。隨著影像設(shè)備的快速更新及成像技術(shù)、圖像處理軟件的不斷提高，DTI憑借其非侵襲性、方便快捷、可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，在PD早期診斷及疾病進(jìn)程中占據(jù)不可或缺的地位，有很大的臨床應(yīng)用前景。

4 功能磁共振成像

通過功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）臨床診斷PD的依據(jù)尚不充分，但仍是鑒別診斷PD的前沿?zé)狳c(diǎn)。靜息態(tài)功能磁共振（resting-state fMRI，rs-fMRI）是通過MRI采集患者清醒靜息狀態(tài)下的血氧水平依賴（blood oxygenation level dependent，BOLD）信號(hào)，評(píng)估大腦神經(jīng)環(huán)路和區(qū)域性的功能［32］，方便臨床醫(yī)生盡早評(píng)估PD等神經(jīng)變性病。運(yùn)用rs-fMRI可以計(jì)算多種腦活動(dòng)屬性，如低頻振幅、低頻振幅比率及局部一致性等，從而進(jìn)一步評(píng)估不同腦區(qū)功能活動(dòng)的同步性，即功能連接［33］，為研究PD運(yùn)動(dòng)認(rèn)知功能受損及腦網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜模式改變提供了影像學(xué)基礎(chǔ)［34］。在rs-fMRI中，應(yīng)用關(guān)聯(lián)向量回歸（relevance vector regression，RVR）定量預(yù)測(cè)PD患者病情嚴(yán)重程度［35］，為PD的個(gè)體水平研究提供了新的助力，并能夠解決對(duì)不配合PD患者的病情評(píng)估問題，對(duì)于幫助臨床評(píng)估有著巨大的潛在應(yīng)用價(jià)值。盡管fMRI潛力巨大，但目前研究可重復(fù)性差，仍需長(zhǎng)程的大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

5 磁共振波譜分析

磁共振波譜分析（magnetic resonance spectroscopy，MRS）通過MRI和化學(xué)移位作用，反映腦神經(jīng)元和胞膜功能的改變及代謝異常，可無創(chuàng)性檢測(cè)腦內(nèi)神經(jīng)元的缺失程度［36］，為黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)神經(jīng)元變性提供證據(jù)。

迄今氫質(zhì)子磁共振波譜（1H-magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）技術(shù)最為成熟，臨床應(yīng)用最為廣泛。1H-MRS主要檢測(cè)N-乙酰天門冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）、肌酸（creatine，Cr）、膽堿復(fù)合物（choliine，Cho）等代謝指標(biāo)，NAA是評(píng)估神經(jīng)元損傷嚴(yán)重程度的生化指標(biāo)，Cho、Cr反映神經(jīng)細(xì)胞的損傷程度。Cho/Cr、NAA/Cho、NAA/Cr比值改變說明腦神經(jīng)元出現(xiàn)異常，可在PD患者黑質(zhì)、蒼白球、海馬區(qū)、前額葉等部位觀察到［37］，有助于早期診斷PD［38］。同時(shí)有研究表明非典型帕金森綜合征（atypical Parkinsonism，APS）患者的NAA/Cr比值顯著低于PD患者及健康組［39］，這將幫助臨床醫(yī)生更準(zhǔn)確地診斷PD。

6 腦功能顯像

腦功能顯像主要包涵正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成 像（position emission computerized tomography，PET/PET-CT）和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（single-photon emission computed tomography，SPECT），對(duì)PD的鑒別診斷起著越來越大的作用。腦功能顯像技術(shù)主要分為多巴胺（dopamine，DA）神經(jīng)遞質(zhì)顯像，多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（dopamine transporter，DAT）顯像，葡萄糖代謝顯像等。18F-dopa PET可以直觀顯示PD患者體內(nèi)DA顯著減少，尤其是在PD剛剛發(fā)生發(fā)展時(shí)［40］。18F-FP-DTBZ PET可以通過檢測(cè)Ⅱ型囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（vesicular monoamine transporter，VMAT）顯示多巴胺神經(jīng)元的丟失情況［41］，可在PD患者的黑質(zhì)、殼核、尾狀核等部位觀察到這一現(xiàn)象［42］。PD患者隨病情進(jìn)展，尤其是認(rèn)知功能的下降，其腦葡萄糖代謝程度下降愈發(fā)增加［43］，18F-FDG PET進(jìn)行特殊處理可獲得PD相關(guān)腦葡萄糖代謝模式（Parkinson’s disease-related pattern，PDRP），有助于鑒別診斷PD［44］。

7 131碘-間碘芐胍心肌顯像

PD的主要病理學(xué)特征表現(xiàn)為L(zhǎng)B及α-syn形成，累及心臟交感神經(jīng)，導(dǎo)致心臟交感功能下降，失神經(jīng)支配，引起PD患者心肌攝取率降低［45］。131碘-間碘芐胍（131I-metaiodobenzylguanidine，131I-MIBG）心肌顯像是非侵襲性的直觀評(píng)估心臟交感神經(jīng)功能的影像學(xué)檢查［46］。通常采用131I-MIBG注射早期（15 min）和延遲期（4 h）2次成像結(jié)果，計(jì)算心臟/縱隔比（heart to mediastinum ratio，H/M），用來表示131I-MIBG心肌攝取率，通過早期PD患者131I-MIBG心肌攝取率顯著下降這一特征［47］，幫助早期診斷PD。

PD主要累及周圍節(jié)后交感神經(jīng)，131I-MIBG心肌攝取率明顯下降。多系統(tǒng)萎縮（multiple system atrophy，MSA）主要累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)節(jié)前交感神經(jīng)，節(jié)后交感神經(jīng)損傷不明顯，131I-MIBG心肌攝取率下降不明顯［48］。AD、皮質(zhì)基底節(jié)變性（corticobasal degeneration，CBD）、進(jìn)行性核上性麻痹（progressive superanuclear palsy，PSP）等神經(jīng)變性病同樣表現(xiàn)為131I-MIBG心肌攝取率輕度下降或不變化［49］，證實(shí)131I-MIBG在鑒別診斷PD上應(yīng)用廣泛，潛力巨大。

8 總結(jié)與展望

神經(jīng)功能影像學(xué)對(duì)于PD的早期診斷及鑒別具有較大的價(jià)值，但缺乏特異性及靈敏性。理想的生物標(biāo)記物應(yīng)在臨床實(shí)踐中具備可行性，應(yīng)具有合理的單獨(dú)測(cè)試或組合效果，在多個(gè)研究隊(duì)列的結(jié)果均有顯著性，尤其是在神經(jīng)病理研究中被證實(shí)［50］。但直到今日，PD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，所以無法簡(jiǎn)單的用影像學(xué)生物標(biāo)志物作為PD的單一預(yù)測(cè)因子。

盡早識(shí)別，早期干預(yù)，有利于提高PD患者的預(yù)后及生存質(zhì)量，因此開展大規(guī)模的長(zhǎng)程研究，從而進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)特異性、敏感性更高的生物標(biāo)志物或標(biāo)志物組合，顯得愈發(fā)重要，如采用MRI影像標(biāo)志物、PET或SPECT結(jié)合認(rèn)知功能量表與非運(yùn)動(dòng)癥狀問卷、氧化型CoQ10與總CoQ10比值等相結(jié)合的生物標(biāo)志物對(duì)PD進(jìn)行聯(lián)合診斷。在這個(gè)方向上的研究無疑將成為新的熱點(diǎn)，或?qū)镻D診療帶來新希望。