重癥醫院獲得性肺炎診治進展

陳瑞用 周明鳴

隨著社會人口老齡化進程加快，老年住院患者增多，醫院獲得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP）及重癥醫院獲得性肺炎（severe hospital acquired pneumonia，SHAP）患病率增加。相關資料顯示，HAP已成為我國醫院感染性疾病中最常見疾病，估計患病率為1.30% ～3.45%[1]。罹患HAP者多為長期臥床，反復住院老年人，基礎情況差，免疫力低，易進展為SHAP。SHAP患者病情重，進展快，診治難度大，患者預后差，可導致嚴重的并發癥，引起器官功能障礙甚至危及生命，病死率高達30% ～50% ，醫療資源消耗及花費較高，需及時診斷和治療，但目前國內外尚無具體的診斷和治療指南。本文對SHAP有關概念，病原菌特點，診斷治療新進展進行如下綜述。

1 定義

1.1 HAP

是指患者住院期間未處于病原感染的潛伏期、未接受有創機械通氣，而于入院48 h后新發生的肺炎[2]。

1.2 SHAP

美國胸科學會（ATS）對SHAP的定義標準包括：（1）住入ICU；（2）呼吸衰竭：需要機械通氣，或需要吸氣氧濃度（FiO2）＞35% 才能維持動脈血氧飽和度（SaO2）＞90% ；（3）迅速進展的病變，X線檢查顯示多個肺葉受累及或雙側肺部有浸潤性病變并出現空洞；（4）有嚴重膿毒癥的證據：低血壓和/或休克致器官功能障礙[收縮壓（SBP）＜90 mm Hg或舒張壓（DBP）＜60 mm Hg]，需要用血管升壓藥超過 4 h；（5）排外其他原因，尿量＜20 ml/h或80 ml/4 h，或急性腎功能衰竭需要透析。我國指南中SHAP的診斷標準同CAP[3]。

2 常見病原體

HAP的致病菌以革蘭氏陰性桿菌為主。Quartin等[4]回顧性分析全球156個醫療中心1 184例HAP患者，發現最常見的病原菌為：銅綠假單胞菌，其次為不動桿菌。SENTRY抗菌監測網1997-2008年來自北美、歐洲和拉丁美洲的數據匯總結果顯示，醫院獲得性肺炎（HAP）/呼吸機相關肺炎（VAP）前5位致病菌依次為：金黃色葡萄球菌，銅綠假單胞菌，肺炎克雷伯菌，大腸埃希菌和不動桿菌[5]。Chung等[6]統計分析73所來自亞洲不同國家的醫院中2 554例HAP患者，發現亞洲HAP最常見的致病菌為：不動桿菌，假單胞菌。鮑曼不動桿菌，銅綠假單胞菌，肺炎克雷伯菌，金黃色葡萄球菌和大腸埃希菌等革蘭陰性菌我國HAP和VAP常見的病原菌[2]。SHAP致病菌研究方面，季志復等[7]報道，老年SHAP病原學檢查顯示，常見病菌為革蘭陰性桿菌，其發生率由高到低依次為：鮑曼不動桿菌，銅綠假單胞菌，肺炎克雷伯菌，其次是球菌感染，以耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）最為常見。上述研究報道表明，各地區HAP及SHAP的常見病原菌有差異，需及時建立病原菌數據庫。

3 診斷

患者高齡、臥床、基礎病多、住院時間長（特別是久住ICU）、意識障礙、誤吸、先期抗生素治療、使用糖皮質激素、細胞毒藥物和免疫抑制劑和制酸劑均為罹患HAP的高危因素。HAP多急性起病，臨床癥狀以咳嗽、咯濃痰比較常見。部分患者表現為輕咳或者沒有咳嗽，或僅表現為精神萎靡、不思飲食或者呼吸頻率增加。不少患者沒有痰或有少量的白黏痰，發熱比較常見，少數患者的體溫正常。SHAP可出現意識障礙，呼吸頻率明顯增加（＞30次/min），皮膚發紺，四肢厥冷，體溫低等癥狀和體征。

3.1 HAP的臨床診斷

2016年IDSA/ATS指南推薦采用臨床診斷標準，即影像學存在新的或進展的浸潤陰影，加上至少下列3項異常表現中的2項：發熱（T＞38 ℃）、白細胞增高＞12×109/L或減少＜4×109/L、膿性氣道分泌物[8]。較多研究者近年來采用降鈣素原（PCT）、C-反應蛋白（CRP）與D-二聚體（D-D）聯合檢測診斷ICU中HAP，敏感性及準確性較高，對肺炎嚴重程度反映也較好[9-10]。

3.2 HAP的病原學診斷

2016年IDSA/ATS指南推薦采用非侵入性呼吸道標本半定量培養診斷HAP病原菌，包括自發排痰、誘導排痰，對不能配合排痰的患者經鼻氣管內吸痰、機械通氣的VAP氣管內吸痰[11]。傳統的微生物培養技術獲得病原學診斷時間較長，至少需要3 d。分子生物學、代謝產物學和蛋白質組學技術使病原學診斷時間縮短到2 h[12]。最新臨床應用的快速診斷技術有GeneXpert分子生物學檢測系統和微生物質譜檢測系統，此類快速檢測技術具有快速經濟、操作簡單、通量高、靈敏度高、準確度好好的優勢。這些技術的應用能幫助臨床實現快速診斷，從而使HAP從經驗治療向快速靶向治療轉變[13]。

3.3 SHAP的臨床診斷

在診斷HAP的基礎上，各指南對SHAP的診斷均與重癥社區獲得性肺炎（SCAP）相近或相同[3]。ATS/IDSA在2019年制訂了《成人社區獲得性肺炎的診斷和治療》中對重癥社區獲得性肺炎的診斷標準進行了新的修正[13]。（2018年版）中國成人醫院獲得性肺炎與呼吸機相關性肺炎診斷和治療指南認為，符合：（1）需要氣管插管行機械通氣治療；（2）經積極液體復蘇后，仍需要血管活性藥物治療的感染性休克。上述標準中任一項標準的HAP患者，死亡風險高，視為危重癥患者[2]。

4 治療

4.1 抗菌藥物使用原則

確診SHAP后，應在治療前留取病原學標本送檢，然后立即給予恰當的經驗性初始抗菌藥物治療。在未明確病原菌時，經驗性初始抗菌藥物治療推薦使用廣譜抗菌藥物[14]。

4.2 抗菌藥物選擇及階梯治療策略

4.2.1 抗菌藥物選擇 目前國內外指南指出，經驗性多推薦聯合用藥，初始治療重癥肺炎患者以覆蓋可能的致病菌。推薦初始可給予抗銅綠假單胞菌β-內酰胺酶抑制劑合劑或抗銅綠假單胞菌碳青霉烯類以上藥物聯合下列中的一種抗銅綠假單胞菌喹諾酮類或氨基糖昔類。有泛耐藥陰性菌感染風險時可聯合下列藥物多黏菌素或替加環素有耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染風險時可聯合糖肽類或利奈唑胺。之后，在初始經驗治療療效評估的基礎上，依據臨床微生物室檢出的致病菌及藥敏試驗結果，對治療方案進行調整。患者器官功能不全時，使用抗菌藥物需要結合藥物的PK/PD參數、血漿蛋白結合率、表觀分布容積、藥物清除率優化治療[14]。臨床上常用毒副作用小、較少耐藥、穩定性高的碳青霉烯類抗生素治療重癥肺炎。陳珊珊等[15]報道臨床使用亞胺培南/西司他丁治療SHAP具有較好的效果。多位學者研究顯示，新一代碳青霉烯類抗生素比阿培南，聯合烏司他丁或血必凈注射液治療SHAP效果好安全性高[16-17]。

4.2.2 抗菌藥物療程 免疫功能正常，無肺氣腫、囊性纖維化、空洞，亦無壞死性肺炎和肺膿腫、初始經驗性抗感染治療恰當、單一致病菌感染、對治療反應好的HAP患者，療程為7～8 d[18]。SHAP應酌情延長療程。一般情況下，體溫正常和主要呼吸道癥狀明顯改善后3～5 d停藥。

4.3 器官功能支持治療

4.3.1 液體復蘇和血流動力學監測 SHAP患者早期，常因食物攝入量低及發熱和炎癥反應等原因，致使有效循環血容量不足，且易合并感染性休克，故應監測血流動力學，及時進行液體復蘇。必要時，給予去甲腎上腺素等血管活性藥物，以維持平均動脈壓（MAP）＞65 mm Hg。

4.3.2 血糖控制 目標為≤10 mmol/L。

4.3.3 預防應激性潰瘍 SHAP患者，若存在應激性潰瘍危險因素，需使用胃黏膜保護劑（如硫糖鋁）保護胃黏膜及抑酸劑減少胃酸分泌，首選藥物為質子泵抑制劑，其次為H2受體拮抗劑。

4.3.4 持續腎臟替代治療（CRRT） 合并感染性休克、急性腎功能衰竭的SHAP患者應考慮進行CRRT，能更好地進行液體容量管理，糾正水電解質失衡，糾正酸堿平衡紊亂，給予營養支持治療及清除機體代謝產物、部分炎癥介質[19]。

4.4 糖皮質激素

4.4.1 合并感染性休克的患者 有學者Mate分析顯示我國研究者持續關注糖皮質激素輔助治療重癥肺炎，臨床中有應用的需求[20]。丁薇等[21]研究表明，早期適量應用糖皮質激素治療重癥肺炎臨床效果顯著，可以明顯縮短住院時間、減少住院費用、降低病死率，不良反應少。薈萃分析表明，使用糖皮質激素治療能降低合并感染性休克CAP患者病死率，但在HAP中無大規模循證醫學研究報道[22]。綜合相關指南，建議膿毒性休克SHAP患者應遵循膿毒癥休克的原則，無禁忌證，應在短期內使用少量糖皮質激素。

4.4.2 不合并感染性休克的患者 目前，雖然已有部分研究證實臨床使用激素對重癥肺炎有抗炎作用[23]，但并不確定最終受益情況。因此，不建議常規使用糖皮質激素治療無合并感染性休克的SHAP患者。

4.5 免疫調節劑

SHAP患者往往存在細胞免疫失衡和體液免疫功能明顯降低。α1胸腺肽可調節胸腺依賴性免疫應答，從而改善細胞和體液免疫功能。梁秋亭等[24]用α1胸腺肽治療聯合肺泡灌洗對銅綠假單胞菌定植的支氣管擴張劑患者的研究結果表明，實驗組患者的免疫功能得到改善，炎癥反應減少，臨床癥狀減輕，反復呼吸道感染的發生率降低。Meta分析結果表明α1胸腺肽輔助治療老年SHAP有效[25]。

4.6 對癥及支持治療

4.6.1 白蛋白 重癥肺炎時，可考慮人血白蛋白作為合并膿毒癥尤其需要液體復蘇時的治療手段之一[26]。

4.6.2 營養支持 SHAP患者應盡早開始腸內營養，以幫助維持腸道黏膜完整性并防止細菌移位和器官功能障礙。24～48 h內早期腸內營養可縮短血流動力學穩定者機械通氣、ICU住院、總住院的時間，但應避免腸內營養補充過度。中國嚴重膿毒癥和感染性休克治療指南建議采用漸進性、低熱量的不完全喂養。如果在3～5 d內仍未達到目標值的50% ，則建議進行腸外營養作為補充[26]。

4.6.3 非藥物治療

4.6.3.1 監護 若有條件，應盡量將SHAP患者收入ICU治療。

4.6.3.2 氧療和輔助呼吸 研究顯示不及時評估血氧水平將增加重癥肺炎患者的死亡率[27]。疑診或確診SHAP時應常規化驗動脈血氣分析，評估呼吸功能并積極氧療，保持動脈血氧飽和度（SaO2）＞90% 。SHAP患者，經鼻高流量氧療，因其吸入氣體流量高，濕化好，并可產生一定水平的呼氣末正壓，有效性和安全性均較好，逐漸成為重要的氧療手段。經積極氧療后，根據動脈血氣分析結果及床旁氧合監測情況，判斷患者是否患有呼吸衰竭，并使用無創呼吸機或有創呼吸機輔助呼吸。

4.6.3.3 引流 重癥肺炎患者的治療，除原發病的治療外，關鍵環節是痰液引流[28]。臥床患者應采取合適的體位，定時的翻身拍背以促呼吸道分泌物的引流，同時需避免嗆咳、誤吸等情況。但SHAP患者多數長期臥床，痰液墜積，因多種原因不易進行常規翻身、叩背排痰，深部痰液也難以吸除，從而導致不能徹底引流痰液，損傷呼吸道黏膜、患者不能耐受等問題，主要靠體位引流，被動吸痰及時清除氣道分泌物[29]。機械通氣患者因人工氣道的開放，更容易引起感染，同時自主排痰能力降低，需進行輔助排痰，從而保持呼吸道通暢[30]。

綜上所述，目前SHAP診斷尚缺乏金標準，國內外缺乏多中心、大樣本的流行病學調查和研究。相信隨著人口老齡化進程加快，老年住院患者增多，醫護人員重視程度增加，通過醫護患共同努力與協作，SHAP診治將取得突破性進展。