不同青光眼手術治療對角膜神經影響的研究進展

霍蒙蒙 高 雪 宗 輝 張媛媛 姜霄暉▲

1.濰坊醫學院臨床醫學院，山東濰坊 261000；2.青島市市立醫院眼科，山東青島 266000

青光眼是目前世界首位不可逆性致盲性眼病，隨著人口老齡化，我國青光眼的患病率將逐年增加。據估算2020年我國青光眼患者的人數可達到2100萬，致盲人數可達到567 萬[1-2]。目前在臨床上對于青光眼的治療方法有多種，大概可分為三種：藥物、激光和手術。三種治療方法對角膜神經具有一定影響，如眼部長期使用抗青光眼藥物容易出現結膜炎、干眼癥等眼表疾病，同時角膜各層細胞密度及角膜上皮下神經纖維都會發生改變[3]。激光治療造成的角膜熱損傷、手術造成的角膜神經纖維離斷以及術中使用的抗代謝藥物超出一定安全范圍時對角膜神經產生毒性。角膜神經損傷后，角膜知覺減退，導致創口愈合減慢和手術質量以及患者生活質量降低。本文主要針對青光眼手術治療對角膜神經影響的相關研究進展進行綜述。

1 角膜神經的正常分布特點

角膜由三叉神經眼支分出的睫狀神經支配，神經纖維在近角鞏膜緣穿過鞏膜，進入角膜后大多數角膜神經失去髓鞘，在角膜基質、前彈力層內走行，最后進入角膜上皮，在此過程中逐級分支變細并相互形成網絡，依次分為三個神經叢：上皮下神經叢、上皮內神經叢、基質神經叢，即角膜神經主要集中在前2/3 角膜厚度，在2/3 角膜厚度之后的基質層、后彈力層和內皮細胞層沒有神經分布[4-6]。

2 手術對角膜神經的損傷

2.1 周邊虹膜切除術（包括激光）

根據《中國青光眼指南（2020年）》[7]，對于房角關閉、眼壓升高、有瞳孔阻滯因素的患者，首選激光或手術方式行周邊虹膜切除術。經角膜切口的虹膜周邊切除術，同透明角膜切口行白內障超乳手術一樣，在術中離斷上皮下密集的神經網與角膜邊緣粗大神經及其發出的神經末梢，各層次的神經纖維均受到影響[8]。

角膜神經損傷會造成角膜知覺減退，經反射弧從角膜上傳到大腦的神經沖動減少，進而大腦系統下傳到淚腺的神經沖動減少，即支配淚腺的神經釋放遞質減少，淚液分泌量減少；此外，角膜知覺減退還可導致反射性的瞬目減少，影響淚膜重建[9]。故術后患者出現眼干、眼澀、異物感等干眼癥狀，降低患者生活質量。

激光虹膜周邊切除術對角膜最常見的損傷是熱損傷，表現為角膜上皮熱損傷、內皮和基質深層損傷。激光的波長、曝光時間、能量密度、光斑大小等參數最終通過激光輻射的方式作用于生物組織，產生生物學效應。其中，光熱效應最為常見。已有報道表明，糖尿病視網膜病變行視網膜激光光凝術后瞳孔調節異常主要與睫狀短神經的熱損傷有關[10-12]。但目前關于虹膜激光是否對角膜神經有影響的文獻報道罕見。

2.2 白內障手術及其聯合房角分離術

常用的白內障超聲乳化摘除聯合人工晶體植入術（Phaco+Iol）的切口有鞏膜隧道切口和透明角膜切口。張司等[13]認為白內障鞏膜隧道切口和透明角膜切口部位及深度的不同，造成的角膜神經損傷不同，術后角膜知覺恢復也不同。鞏膜隧道切口位于距角鞏膜緣2 mm 的上方鞏膜，對上方角膜神經的損傷較小，只有制作內切翻時，穿刺刀才會離斷少數基質內的神經纖維，而上皮內神經末梢，上皮下神經網和大部分基質內的神經纖維均沒有受到離斷損傷。而透明角膜切口破壞角膜緣干細胞及角膜上皮功能，離斷上皮下密集的神經網與角膜邊緣的粗大神經及其發出的神經末梢，使各層次的神經纖維均受到離斷損傷[8]。由于制作隧道時，角膜神經受到的為鈍性損傷，這種鈍性損傷產生的神經變性不同于神經離斷發生的損傷及變性，它會迅速完全恢復。

當白內障超乳聯合人工晶體植入術同時在房角鏡下行房角分離時（Phaco+Iol+GSL），由于GSL 是對虹膜進行的操作，術后前房炎癥會重于單純超聲乳化，如前房纖維蛋白滲出、眼壓增高和黃斑囊樣水腫[14]。目前報道單純房角分離是否對角膜神經有影響的相關文獻罕見。

2.3 濾過手術及術中用藥

根據《我國復合式小梁切除術操作專家共識（2017年）》[15]： 鞏膜瓣制作和切口位置在距角鞏膜4 mm，它對眼球上方角膜神經的損傷較小，當穿刺刀刺入時，少數神經纖維會被離斷，而整個眼球上皮內神經末梢及大部分基底膜內的神經纖維均未損傷，因為與鞏膜隧道切口對應的角膜區還分布著其他角膜神經的重疊枝，故術后角膜神經很快恢復。

絲裂霉素C（MMC）是一種抗代謝藥物，長期應用于青光眼手術中，發揮預防瘢痕形成和纖維化的作用。Medeiros 等[16]對28 只新西蘭兔角膜進行處理后，發現術后早期MMC 神經毒性較輕，在準分子激光角膜切削術（PRK）聯合使用0.02% MMC 術后1 個月及單純上皮清創聯合MMC 治療后沒有持續出現神經毒性。這一發現與MMC 在角膜中使用的長期安全性研究一致[17]。還有文獻報道MMC 對眼睛和其他組織的神經毒性呈劑量依賴性。如Sui 等[18-19]為確定MMC的安全濃度范圍進行實驗，結果表明，椎板切除術中局部應用低濃度MMC（0.1～0.5 mg/mL）是安全的，但高濃度MMC（0.7 mg/mL）對周圍神經結構有潛在的安全風險。Mackinnon 等[20]發現在電鏡下大鼠坐骨神經組織結構和人周圍神經無明顯差別。因此在復合式小梁切除術中，常規使用的低濃度MMC 對角膜神經可能是安全的，沒有遠期影響。近年來，有研究顯示，MMC 有可能改善周圍神經系統的神經再生，減少角膜損傷和感染后的侵蝕形成[21]。

氟尿嘧啶屬于纖維抑制劑類藥物，可干擾蛋白質的合成，眼組織的纖維細胞和上皮細胞也受其抑制作用[22]，抗瘢痕效果明顯，應用時間和藥效呈正相關[19]。5-氟尿嘧啶的眼部主要副作用表現為濾過泡縫線處滲漏、角膜水腫、上皮缺損、淺前房等[23]。有個案報道[24-25]氟尿嘧啶致骨髓抑制、神經和視神經毒性，目前報道5-氟尿嘧啶對角膜神經具有損傷作用的文獻較少。

2.4 睫狀體冷凝術及光凝術

睫狀體冷凝術主要是利用冷效應來破壞組織細胞，使睫狀上皮、睫狀體血供受到破壞，從而達到房水分泌減少的目的，同時冷凍時角膜緣神經組織也可被破壞，起到緩解疼痛的效果。因此，睫狀體冷凝術可破壞角膜神經。但目前已經較少使用睫狀體冷凝術。

經鞏膜睫狀體光凝術是目前臨床上治療難治性青光眼的常用手段，其降壓機制是通過激光經鞏膜破壞睫狀突上皮細胞和毛細血管，減少睫狀體血液灌注量，使房水的生成減少，激光光凝后睫狀體組織萎縮，脈絡膜上腔房水引流增加，葡萄膜、鞏膜的房水外引流增加。Maslin 等[26]比較微脈沖和連續波經鞏膜睫狀體光凝術（CWCPC）對人尸眼睫狀體及其鄰近結構的急性組織學影響，發現CWCPC 熱誘導的變化主要涉及纖毛疏松結締組織基質、毛細血管網、平滑肌、色素纖毛上皮的基底膜，偶爾延伸至虹膜根部。微脈沖經鞏膜睫狀體光凝術（MPCPC）熱誘導的改變主要局限于外層著色的纖毛上皮的基底膜，而保留剩余的纖毛。均未發現CWCPC、MPCPC 在結膜、鞏膜、小梁或Schlemm 管中有組織病理學影響。盡管Raivio 等[27]研究顯示在沒有影響角膜感覺神經的誘發因素下，傳統經鞏膜睫狀體冷凝手術前后的眼角膜知覺和角膜神經密度無統計學差異，但是目前沒有組織學研究評估傳統經鞏膜睫狀體光凝術后的角膜神經。然而，有個案報道[28]有角膜知覺減退誘因的患者在行傳統經鞏膜睫狀體光凝時發生神經營養性角膜炎，從而導致角膜知覺下降。近年也有報道[29]MPCPC 后發生神經營養性角膜炎，這些都可能與繼發性睫狀長神經損傷有關，為了避免并發癥，必須尊重推薦的治療參數，必須特別注意有危險因素的患者，建議在功率方面使用較小參數，同時在進行激光時，避開3 點和9 點位置，避免探針太靠近角膜緣。

2.5 微創手術

微創性青光眼手術（MIGS）比傳統濾過性手術更為簡單，可重復性高，減輕患者用藥負擔、經濟負擔，并發癥相對減少，成為青光眼手術未來發展的方向[30]。但MIGS 的遠期療效仍未得到長期、大規模、精確的臨床評估。查閱大量文獻發現國內外對微創青光眼手術并發癥研究中罕有涉及角膜神經，未來需要進一步探索。

3 角膜神經的修復和再生

目前，神經損傷之后的修復與再生也已成為研究的熱點。羊膜提取物眼藥水[31]和血液制品如自體血清、富血小板血漿等可外用，為神經再生和角膜創面愈合提供關鍵元素（如神經生長因子、P 物質、表皮生長因子、纖連蛋白）。作為最后的手段，角膜神經再生的新型手術可以用身體其他部位的供體感覺神經重新支配角膜，可以迅速改善角膜知覺和眼表健康[32]，但技術上具有挑戰性。

4 小結

本文主要綜述青光眼不同手術治療對角膜神經損傷的影響并探討機制。由于角膜神經損傷后會引起角膜知覺減退，導致干眼癥狀，近年來干眼在我國的發病率逐漸上升，但各級眼科醫師對于干眼的認識及診療水平存在較大差異。干眼治療以對癥治療為主，遠期療效欠佳。因此，從預防干眼的角度分析，臨床上對于青光眼患者需要注意術前、術中及術后眼表的保護，在病情許可條件下，可選擇對眼表損傷小的手術。同時，注意術中、術后使用MMC 和5-氟尿嘧啶的時間、頻率、安全濃度等。此外，微創青光眼手術多數新型術式主要針對開角型青光眼患者，未來期待出現新的術式以適合閉角型青光眼患者。