基于腸道菌群介導的腸-肺軸理論探討中醫辨證論治肺病新思路

張婧懿，劉志平,*，池闊，客蕊，劉璞，周亞濱,

(1.黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱 150040)

近些年來，越來越多肺部微生物被實驗室檢測出來，研究顯示肺部的微生物對機體生命活動意義重大，健康人呼吸道及肺部菌群數目較腸道菌群數量少，主要包括普雷沃菌屬(Prevotel-la)、鏈球菌屬(Streptococcus)、韋榮球菌屬(Veil-lonella)、梭桿菌屬(Fusobaterium)、嗜血菌屬(Haemophilus)。肺部的這些微生物群既能通過影響機體的免疫系統產生作用，又對宿主維持正常的生理功能發揮重要作用，其具有免疫屏障、能量代謝、覆蓋人體整個生命周期的作用。基于此，本課題組根據腸道菌群介導的腸-肺軸理論，探討肺病的治療，以期為肺病的中醫臨證思路提供新的方向，對臨床實踐具有一定的指導意義。

1 腸道菌群與肺的關系

腸道是人體最大的免疫器官,其內含微生物數量巨大，細菌的數量占絕對優勢，超過千萬億，相當于人體總細胞數十倍左右,重量約1 000-2 000 g,占人體微生物總量78%。腸道細菌包括厚壁菌門(Firmicutes)、擬桿菌門(Bacteroidetes)、變形菌門(Proteobacteria)、放線菌門(Actinobacteria)、疣微菌門(Verrucomicrobia)和梭桿菌門(Fusobacteria)，其中數量最多的當屬厚壁菌門與擬桿菌門，其他菌群數量較少。腸道微生物主要通過分解腸道內不可消化物質產生的短鏈脂肪酸，為宿主提供養分。在宿主與外界環境正常情況下，腸道菌群內部相互協調，處在一個相對平衡狀態，為宿主發揮拮抗有害菌群、營養及代謝等作用；但當腸道部分菌群在菌群結構、菌群分布、菌群數量等方面發生變化，宿主自身的調節能力已不足以制衡，腸道菌群隨之處于失衡狀態，即可導致腸道疾病發生，甚至引發多種全身各系統疾病，如腸易激綜合征(IBS)、炎癥性腸病(IBD)、糖尿病(DM)或心血管系統疾病與腎臟系統疾病等。肺臟是呼吸系統的重要組成肺與腸在組胚學、免疫學、菌群調節方面均具有密切關系。肺與腸兩者的一方發生異常改變都會影響到另一方，并互為因果,該現象發生的具體原因可能與免疫炎癥、腸道菌群、物質能量代謝等方面有關。有研究表明喘息型支氣管炎的患兒雙歧桿菌在腸道中的數量明顯降低，而大腸埃希菌數量增高[1]；另有統計學數據顯示，炎癥性腸炎患者在肺功能與HRCT等方面較正常人群更易受累[2]。在中醫理論體系之中，腸道菌群失調病位主要涉及脾、肺兩方面，脾的病變可累及于肺，反之亦然，終致肺脾兩虛。

1.1 肺炎與腸道菌群

重癥肺炎(severe pneumonia,SP)是一種重癥肺部炎癥疾病,主要是由病原體感染引起的。易致機體呼吸衰竭是該病主要特點，對患者健康造成嚴重威脅，也是住院患者的常見死亡原因之一。因為患者發病過程中往往伴有過度消耗和高熱的情況，使其具有病死率高、預后差等特點。最新研究表明，在治療重癥肺炎的過程中，加用三聯活菌治療的患者在C反應蛋白(CRP)、D-二聚體、纖維蛋白原(FIB)、臨床肺部感染評分(CPIS)均低于常規治療與營養支持治療的患者[3]。在組織胚胎學中氣道上皮細胞和腸上皮細胞源于相同的胚胎結構(內胚層前腸區)，中醫理論中也有肺與大腸相表里的論述。研究人員發現，肺和腸道在P物質、降鈣素基因相關肽之間具有很強的相關性，說明兩者之間可能是通過以上神經肽類物質產生的聯系[4]。腸道微生物群和氣道微生物群的紊亂情況與肺系疾病的易感性關系緊密。研究顯示，胃腸積熱型腸道菌群失調的小鼠，被流感病毒或者LPS誘導出的肺炎較對照組小鼠炎性病變更加嚴重，sIgA、TNF-α和IL-10水平更低[5]。相似的實驗在滴鼻感染肺炎鏈球桿菌實驗中，腸道菌群紊亂的小鼠肺部細菌負荷較正常小鼠明顯增大,IL-1β、IL-6及CXC型趨化因子配體1(CXCL1)水平明顯升高，TNF-α及IL-10水平均明顯降低，在對該組小鼠給予糞便微生物群移植(FMT)后，此趨勢產生較為明顯的逆轉，小鼠存活率也明顯提高。

1.2 哮喘與腸道菌群

1.3 肺膿腫與腸道菌群

引發肺膿腫的常見細菌包括金葡菌、鏈球菌、梭形桿菌等，近期研究發現，一些非常見菌如屎腸球菌和睪丸酮叢毛單胞菌也是引發肺膿腫的致病菌。該病的發生即是這些細菌感染肺部引起的炎癥及液化性組織壞死。早期臨床表現并不典型，以呼吸系統常見癥狀為主；后期常出現如咳嗽、胸痛、高熱并伴有咳出大量膿臭痰等，并伴有多種炎性因子的異常表達[8]。如大腸埃希菌這類條件致病菌，常感染患者泌尿系及消化系，但在血行播散的情況下極易導致肺部感染，造成肺膿腫的發生。如雙歧桿菌、乳酸桿菌等腸道內益生菌，可通過抑制炎癥反應同時調節免疫功能以達到降低肺膿腫對機體產生的負面影響,改善疾病預后情況[9]。

1.4 結核分枝桿菌與腸道菌群

結核分枝桿菌感染在一定程度上會影響腸道菌群，目前對于結核病的治療仍主要采用藥物化學治療，多種藥物的長期應用既可能增加副作用的發生幾率，造成肝腎功能的損傷，又大大增加腸道菌群失調的可能性[10-11]。研究顯示，異煙肼作為治療結核的主要藥物，本身具有強力的抑酸作用，這一過程也會令胃腸道通過胃酸抵御外部細菌的侵入作用大大降低，從而增加腸道菌群紊亂的幾率[12]。研究發現，小鼠霧化吸入感染結核分枝桿菌后，菌群的多樣性明顯降低，尤其是梭狀菌和擬桿菌數量會有顯著降低。繼續觀察發現，在小鼠死亡前其腸道菌群數量和菌群種類會有逐漸的恢復，但很難再達到分枝桿菌感染前水平[13]。同樣，腸道菌群的失調也能對機體感染結核分枝桿菌的病情產生不利影響。在小鼠實驗中，對抗生素造成的菌群失調小鼠結核分枝桿菌感染，進行肺部病理切片觀察到結核分枝桿菌載量增高，且分枝桿菌已經播散到肝脾等臟器，并能通過菌群植入抑制這一進程[14]。結核分枝桿菌的不同菌株對機體腸道菌群結構的影響是不同的。Namasivayam等人比較西非馬里地區的MAF或MTB感染者在抗結核治療之前和治療中腸道菌群特征發現，MAF感染者的腸道變形菌門的腸桿菌比健康人群顯著增加，它的存在嚴重威脅腸道健康，但在普通MTB患者的腸道內并沒有找到這種條件性致病菌[15]。

1.5 慢性阻塞性肺疾病與腸道菌群

王辰院士團隊2018年調查完成的《中國成人肺部健康研究》[16]顯示，我國慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)患者達1億人。臨床表現為不完全可逆的氣流受限，病原體感染是COPD患者病情發生、發展與急性加重的重要原因。急性期患者因機體免疫能力不足，腸道黏膜屏障作用降低，極易誘發桿菌感染。患者腸道菌群微生態環境遭到破壞，革蘭氏陰性桿菌大量繁殖釋放出的內毒素進入循環系統中，循下腔靜脈回至右房，經肺動脈和毛細血管回流到肺臟中，造成肺內毒素的損傷，促進COPD的發生以及發展。大鼠正常的腸道菌群環境具有抑制血清中IL-6、IL-8、CRP等炎性因子分泌的作用，且腸道菌群的平衡影響著COPD的發展及預后情況，IL-6和CRP作為重要的炎性反應介質參與COPD的形成，IL-6能擴大肺泡腔、令肺泡壁增厚從而加重呼吸道癥狀，IL-8能使中性粒細胞形態結構發生改變，刺激分泌氧自由基，加重COPD對肺實質的損害[17]。

1.6 肺癌與腸道菌群

基因與環境之間共同作用、相互影響，是肺癌發生、發展的基礎。近年來，研究者們通過觀察發現，肺癌患者的腸道菌群豐富度與對照組相比存在顯著差異，產生這一結果的相關猜想包括如代謝調控、炎癥反應、免疫因素等[18]。腸道菌群數量巨大，且人體生命活動與腸道菌群相互關聯，故又被稱為“第二基因”。它最顯著的作用除了能維持內環境穩態外，對于肺癌來說，腸道菌群對于適應性免疫的調節作用不容忽視。近年來研究證據表明，輔助性T細胞(Th)和調節性T細胞(Treg)常受腸道菌群調控，通過Treg表達負反饋調節的方式，對人體免疫產生正向的影響[19]。腸道作為人體最大的免疫器官，腸道內的菌群也是其重要的組成部分。

“肺與大腸相表里”是中醫中重要的基礎理論之一，而現代研究也印證了腸道菌群可調控肺臟的區域免疫狀態，主要機制可能與調節免疫細胞的分布有關。改變腸道菌群的組成可引起腸道免疫損傷，主要機制可能與CCL25/CCR9軸介導了肺源性CCR9+CD4+T細胞進入腸道有關。研究發現使用萬古霉素等抗生素聯合順鉑處理的小鼠死亡率較單獨使用順鉑更高，原因可能是微生物菌群環境遭到抗生素破壞，在肺癌小鼠抗腫瘤方面的效果也有顯著下降，相對加用菌群處理后的小鼠抗腫瘤作用有增強趨勢[20]。也有學者認為，腸道微生物穩態失調，促使肺部菌群的結構與數量發生改變，這一過程加速了COPD患者炎癥反應的進程，眾所周知，COPD的發生發展與肺癌的發生關系密切[21]。由此可見中醫理論中“肺與大腸”相表里是能夠被科學印證的，同時也表明“間接應答”在中醫藥研究中的重要性，由此可引申出通過調節腸道菌群的平衡或代謝發揮中醫藥在肺癌中的治療作用。

2 治療措施

2.1 中醫治法

2.1.1 化痰散結

中醫學認為肺癌的病因病機多為正氣虧虛、痰、瘀、毒并存，痰凝郁肺在肺癌的發生、發展中起著重要的作用，《丹溪心法》記載：“百病多因痰作祟”，因痰為津液運行不化積聚而成，日久化為痰核，影響機體正常功能。所以，痰作為肺癌重要病理產物，其可能也是腫瘤組織的重要組成部分。由于痰具有膠著黏膩之性，這也可能是腫瘤難以消除的原因之一，故化痰散結可作為肺癌的基本治則之一[22]。

長假期間，游客量遠超過景區的接待承載量是政策經濟的表現，無法完全依靠市場功能調節，起因是休假制度不合理[6]。制定合理的休假制度會解決“黃金周”游客過度集中出游的問題，制定合理的休假制度需旅游行業各利益相關主體共同協商。因游客、旅游營銷者、旅游交通、員工、旅游代理商、旅游目的地居民和各參與地的政府等都有不同的訴求，最后，各方經過磋商所制定的政策要照顧到各方利益相關主體，實現游客流量全年較為均勻的目標。單位福利休假、員工輪流休假、各地域分時休假、帶薪自主擇時休假、積假等靈活的休假方式都是可選項。以此來緩解“黃金周”期間景區接待壓力，為景區的持續平穩發展提供政策保障。

許煒茹[23]等應用清氣化痰丸治療痰熱壅肺型肺癌34例，其以清熱化痰為主要治療原則，通過對比治療前后的臨床療效，治療組以61.8%的有效率遠高于對照組的35.3%，說明化痰散結在治療肺癌有著很好的臨床效果。研究顯示[24]，化痰類藥物對肺癌細胞有著促進腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞分化增殖、預防腫瘤轉移、增強化療藥物療效、改變肺癌周圍環境以及調節宿主內環境的積極作用,以達到通過調節機體平衡或代謝發揮中藥對肺癌的治療作用。

2.1.2 益氣活血散瘀

肺主治節，朝百脈，全身的血液通過肺主氣司呼吸，運行全身百脈，維持機體正常生理活動。但當腫瘤積聚于肺部時，致使血液凝滯，瘀血內生。現代研究證明[25]，肺癌患者腫瘤細胞可激活機體凝血系統，其血液的高凝狀態和中醫學的血瘀證極度相識似。中醫認為肺癌的治療中益氣與活血散瘀是不可分割的。

李京華[26]等應用活血化瘀方聯合順鉑治療晚期非小細胞肺癌33例，通過觀察其臨床療效、免疫功能變化、不良反應等，結果發現聯合治療的有效率以51.52%有效率遠高于化療組的18.18%，其證明活血化瘀法可以通過改善血液高凝狀態，提高機體免疫來提高肺癌的整體治療效果。藥理基礎研究證明[27]，活血化瘀藥可以降低血液黏度、調節微循環、調節血液流變來降低肺癌轉移和增殖的危險性。

通過益氣活血散瘀提升機體免疫調節能力，從而發揮提高肺癌的整體治療效果的目的。

2.1.3 養陰清熱解毒

大量研究顯示出熱毒在肺癌的發生、發展中占據了重要的地位，熱邪積聚日久耗傷津液，煉液為痰，積聚肺部日久逐漸化瘀。熱、痰、瘀互結致使熱毒成形阻于經絡，發為積聚。熱邪是貫穿在肺癌發病的整個周期，故養陰清熱解毒治療也應貫穿整個肺癌治療過程。

目前，通過實驗研究和臨床報道，證實大多數的清熱解毒藥物具有良好的抗癌效果，如白花蛇舌草、半枝蓮、金銀花、夏枯草、山慈菇、重樓等，其主要是通過抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡、調節機體免疫機制、消除腫瘤周圍炎癥等來實現抗腫瘤的效果[28]。劉偉勝[29]教授應用生脈散合千金葦莖湯加減以養陰清熱解毒為治則在臨床上治療陰虛毒熱型肺癌取得了良好的效果，其指出這樣的組方用意為“清熱不傷正，祛痰不傷陰”。另有研究指出[30]，肺癌細胞的存活率、活性、遷移能力、侵襲能力和清熱解毒藥劑量呈負相關。

可見，通過養陰清熱解毒可抑制腫瘤細胞增殖，調節機體免疫，從而發揮對肺癌的治療作用。

2.1.4 培土生金

培土生金即健脾土以生肺金之法，也就是“虛則補其母”治則的應用。中醫認為肺癌是以整體正虛、局部邪實為主要表現。脾胃為后天之本，故正虛以中焦虛弱為基礎，土不生金為關鍵[31]。所以在治療肺癌時健脾益氣變的尤為重要，脾氣充實，健運恢復，土旺而金自生，肺氣得以充養，病候則自去。

趙慶大[32]等應用六君子湯治療41例晚期非小細胞肺癌患者，通過對比臨床療效、生活質量、臨床癥狀改善情況、不良反應等，得出六君子湯在改善肺癌患者生活質量、減輕臨床癥狀、不良反應上具有良好的效果。同樣有報道四君子湯在治療肺癌上也有明顯的療效，其可以通過促進腫瘤細胞的凋亡，抑制腫瘤細胞的增殖來達到治療肺癌的目的[33]。

通過培土生金充養肺氣提升機體免疫力，對肺癌具有治療作用。

2.1.5 金水相生

肺與腎在津液代謝、呼吸運動、陰陽互資方面有著密切的聯系。肺屬金，腎屬水，金水相生，二者相互滋潤。“五臟之傷，窮必及腎”，由于肺為腎之母，肺久病必然會波及腎，影響腎的正常生理功能，所以補腎養陰，金水相生被廣泛用于肺癌的治療中。

董婷[34]等應用百合固金湯治療非小細胞肺癌51例，通過對比中醫證候、生活質量、免疫功能及療效，結果得出百合固金湯能夠緩解肺部癥狀、調節免疫因子表達增強免疫功能、提高治療效果。同樣有研究報道[35]，百合固金湯治療肺腎陰虛型肺癌具有很好的療效，其應用二地補腎滋陰，百合麥冬養陰潤肺，金水相生，陰液得充，使諸癥自愈。

可見，通過金水相生法補腎養陰調節增強機體免疫，可以達到對肺癌的治療目的。

2.2 現代治法

2.2.1 微生態制劑

益生菌：是指從食物或其他途徑攝取的能夠調節腸道微生態環境功能的微生物，通常由活菌構成如雙歧桿菌、枯草桿菌、乳酸桿菌等，它們能夠加速腸黏膜損傷后修復，促進胃腸蠕動，從而影響炎癥反應，預防患者細菌感染的發生，降低致病菌的致病力，加速機體新陳代謝的進程。

益生元：是不可消化的碳水化合物。宿主的腸道健康常與腸道內的菌群平衡及細菌活性有關，益生元雖然不能被宿主消化，卻能夠幫助宿主刺激細菌生長、維持細菌活性，從而使宿主健康。目前已知的益生元包括菊粉、寡聚半乳糖、低聚木糖等。

合生元：是一種營養補充劑，主要是將益生菌和益生元以協同作用的形式組合起來，以達到更好效果。

2.2.2 糞菌移植

糞便菌群移植(FMT)是利用人體正常菌群的糞便轉移接種到菌群失調患者體內。FMT的具體操作需要結合結腸鏡、灌腸或口服膠囊，將分離的糞便制劑接種給受體患者。《肘后方》中記載患者有食物中毒或嚴重腹瀉時可通過服用健康人的糞便懸浮液進行治療；《本草綱目》中記載應用發酵糞便、新鮮或干燥糞便、嬰兒糞便治療腹瀉、嘔吐和便秘。隨著近年來微生物學研究不斷深入，人們對FMT也有了新的認識。

3 小結與展望

隨著近年來研究的不斷深入，宿主的腸道菌群失調在多種肺臟疾病患者屢見不鮮，腸道菌群與肺臟疾病存在著密切聯系，二者相互作用常導致腸道菌群失調和肺臟損傷同時發生。但目前來看臨床數據及機制探討仍有待補充，肺臟疾病中腸道菌群的特征尚不明確，應填充該領域漏洞以探究不同肺臟疾病與腸道菌群之間的關系。近年來，腸-肺軸的研究在腎病領域開辟了新的治療途徑，如治療炎癥、腎損傷和尿毒癥等以預防慢性肺部疾病患者的不良后果[36]。目前在肺部疾病并發腸道菌群失調方面，常規的治療方法已遇到瓶頸，而中醫藥、微生態制劑、口服吸附劑、糞菌移植的應用或許能為慢性肺部疾病或肺部腫瘤患者治療另辟蹊徑，但該種治療方法仍缺乏臨床數據支撐，在科學性探討上欠妥。在未來幾年，仍需更加深入的研究，以挖掘該領域的無限潛能。