川崎病休克綜合征的診治進展

陳 夜 肖東瓊

四川大學華西第二醫院急診醫學科，出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室，四川成都 610041

川崎病（KD）是一種影響兒童的急性、發熱性血管炎，通常表現為持續發熱，結膜充血，急性非膿性頸部淋巴結腫大，口唇發紅、皸裂和四肢末端水腫[1]。在診斷KD 的基礎上，一些患兒在疾病的急性期可能會經歷血流動力學不穩定，血壓下降甚至休克，患兒收縮壓持續低于同齡兒童正常收縮壓低值的20%及以上，或合并組織低灌注的臨床體征，Kanegaye 等[2]于2009年首次描述了這一現象，并將其定義為川崎病休克綜合征（KDSS），KDSS 在KD患兒中的發病率為1.9%～7.0%。KDSS是KD 的一種嚴重表現形式，為了改善患兒的預后，早期識別KDSS 和提供適當的治療非常重要。本文從KDSS 的發病機制、臨床表現、實驗室指標、治療和預后等方面對其進行歸納總結，以便盡早治療，進而改善患兒的預后。

1 發病機制

1.1 血管炎和毛細血管滲漏

免疫炎癥反應異常被認為是KD 的主要發病機制，而在KDSS 中全身炎癥反應更為明顯。在KDSS患兒急性發熱期，Seo 等[3]發現炎癥介質及宿主免疫反應后產生的細胞因子可能與冠狀動脈異常（CAAS）的發生有關。在KDSS 的急性期，免疫系統被激活，導致循環中促炎細胞因子增加，損傷毛細血管內皮，引起毛細血管滲漏，較低的血清白蛋白、鈉和鉀濃度可能與血管炎癥引起的蛋白質泄漏有關，這種血管通透性的增加是促進KDSS 發展的因素之一。研究發現，低血容量和休克也可能是由于毛細血管泄漏造成的，如全身毛細管滲漏綜合征（SCLS）[4]。SCLS是可逆性血漿外滲、血管塌陷和血容量耗竭，并伴有血管滲漏增加引起的低白蛋白血癥。Park 等[5]發現SCLS 除導致血管滲漏增加，嚴重時還可能導致胸腔積液、心包積液和腹水的出現。

1.2 心肌功能障礙

KD患兒有可能會出現CAAS，包括冠狀動脈擴張和動脈瘤。KD 引起的CAAS是兒童獲得性心臟病的重要原因。Cakan 等[6]研究發現，KDSS 出現CAAS、二尖瓣反流和心肌功能障礙的風險比KD 更大。研究顯示，在兒科收治的丙種球蛋白（IVIG）輸注無效伴血流動力學不穩定的KDSS患兒，患冠狀動脈瘤的風險更高[7]。患兒常有二尖瓣反流、三尖瓣反流和左心室功能障礙，同時伴肌鈣蛋白I（cTnTI）水平升高，而瓣膜受累往往與瓣膜炎、心肌炎或乳頭肌功能障礙有關[8]。Parthasarathy 等[9]發現，KDSS患兒B型鈉尿肽（BNP）的平均水平高于KD患兒7倍，該生物標志物由心室心肌細胞合成，是心肌細胞應激的指標，BNP 水平升高與舒張功能障礙有關。這表明KDSS患兒容易出現心功能不全，Lin 等[10]發現BNP 升高可能與心肌和內皮細胞引起的局部心肌缺血有關。

1.3 細胞因子釋放增加

血漿中的細胞因子濃度容易受到炎癥嚴重程度的影響。Xie 等[11]發現KDSS組血白蛋白、鈉和鉀的濃度明顯低于KD，在IVIG 無應答者和CAAS 的患兒中，白細胞介素-6（IL-6）和白細胞介素-10（IL-10）水平明顯升高。Wakita 等[12]在KD 小鼠模型中發現，白細胞介素-1（IL-1）與血管炎、CAAS 和腹主動脈瘤的發生有關。同時Li 等[13]研究發現，KDSS患兒血清中IL-6、IL-10、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和γ-干擾素（INF-γ） 等細胞因子的水平明顯高于對照組KD患兒。綜上，KDSS患兒中各種細胞因子和其他炎癥標志物的失衡較KD患兒更典型。

2 臨床表現和實驗室指標

2.1 臨床表現

KDSS 發病率在男女間無明顯差異，大部分患兒年齡在5歲以下，我國的發病率低于西方國家，但同樣容易發生IVIG 無反應性KD 和CAAS[14]。除了常見的冠狀動脈瘤外，Chen 等[15]發現患兒還易發生獲得性瓣膜返流（二尖瓣、三尖瓣反流），心包積液，左室射血分數下降，心電圖缺血性改變，更易發生心律失常，甚至心肌梗死。KDSS 的重要特征是多器官功能損害，可能合并肺炎，消化道癥狀（嘔吐、腹瀉、消化道出血和腸穿孔），腎衰竭，蛋白尿，無菌性膿尿，葡萄膜炎，肝炎，睪丸炎，腹膜炎，腸系膜炎，脾血管炎，胰腺炎，膽囊炎，無菌性腦膜炎，腦梗死，彌散性血管內凝血和噬血細胞綜合征；李薇玢等[16]發現KDSS 較血流動力學穩定的KD患兒更易出現心臟及其他多器官損害。

2.2 實驗室指標

尚無專門針對KDSS 的實驗室指標，但它們可以幫助排除KDSS 并預測病情走向。研究顯示，KDSS患兒白細胞計數、中性粒細胞、C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、BNP、肌酸激酶MB（CKMB）、cTnTI 和鐵蛋白（FeP）水平明顯高于KD患兒，而血紅蛋白、白蛋白常降低。中性粒細胞被認為是炎癥持續的標志，而淋巴細胞是免疫反應的標志[17-18]。Ha 等[19]發現，高中性粒細胞/淋巴細胞比率（NLR）可能意味著炎癥反應和免疫反應之間的失衡。

相比于KD患兒，KDSS患兒有較明顯的心臟和心電圖異常，因此所有患兒在急性期均要接受心電圖和超聲心動圖檢查。超聲心動圖能詳細研究冠狀動脈的異常，此外，Qiu 等[20]發現KDSS患兒與KD患兒相比，冠狀動脈異常發生率更高，且左室射血分數降低較KD患兒明顯。KDSS患兒急性期全身炎癥反應明顯，除常見心臟損害，如冠脈病變、瓣膜反流、心肌損害及心包積液等，還有如肝大、胸腔積液、腹腔積液、關節積液、腸道炎性改變、腎臟損傷等。對于冠狀動脈病變的患兒，除常規技術外，心臟MRI是一種較新的技術，已被用于隨訪患兒的預后，并具有無輻射和無創成像的優點，其可以提供關于心臟結構信息和心臟組織的功能。有研究發現，心臟MRI 可以用于識別心肌炎癥，左心室功能、冠狀動脈管腔和血管壁的病變，而在慢性期可能有助于危險分層和治療指導[21]。KDSS患兒相對于KD患兒實驗室指標變化更顯著，因此KD患兒上述指標明顯改變時應考慮KDSS 的可能性。

3 治療

雖然KD 通常是一種自限性疾病，但與這種疾病相關的心血管并發癥可能導致血管閉塞、心臟缺血和冠狀動脈破裂，甚至死亡，是發達國家兒童獲得性心血管疾病的主要病因[22]。而KDSS 還可能導致多器官功能的損害，臨床上KDSS 通常被誤診為感染性休克，錯過了最佳的治療時機。

關于使用IVIG 治療KD 可追溯到20 世紀80年代。從那時起，其已成功地用于治療大多數KD 病例，并已成為治療標準。Bayers 等[23]發現IVIG 治療在癥狀發作后10 d 內開始，單次劑量為2 g/kg，可以得到最佳的治療效果。IVIG 的作用機制包括：超抗原的中和、抑制腫瘤壞死因子，中和致病自身抗體，抑制炎性細胞因子的釋放，調節B 細胞和T 細胞功能。在患有KDSS 的兒童中，因為免疫炎癥反應更強，IVIG 抵抗的可能性更大，冠狀動脈擴張的風險也更高。KDSS患兒需要早期積極治療，以減少全身血管炎癥，IVIG 延遲治療會增加CAAS 的發生率。但標準治療后，部分患兒仍可能出現CAAS。由于KDSS患兒靜脈注射IVIG 無反應性的可能更大，往往需要第二次注射IVIG或其他額外治療。Ikeda 等[24]發現KDSS患兒IVIG無反應的作用機制可能是由于存在天然的抗細胞因子抗體，當細胞因子過度產生時，IVIG 中天然存在的抗細胞因子抗體的數量可能不足以完全阻斷過量的細胞因子，從而導致IVIG 無反應性KDSS。基于以上事實，目前還沒有臨床或生物標志物來識別存在IVIG 耐藥風險的兒童，雖然糖皮質激素的使用存有爭議，但最近的研究[25]表明，KDSS患兒有更嚴重的炎癥反應，短期使用糖皮質激素可抑制炎癥反應，保護冠狀動脈，降低冠狀動脈異常的風險。同時Saneeymehri 等[26]發現，糖皮質激素可能有助于下調炎癥介質，防止白細胞遷移，降低毛細血管滲漏，因此在KDSS患兒早期使用糖皮質激素尚有好處。治療IVIG無反應性KDSS，除了額外的IVIG 和糖皮質激素，還可以使用環孢素、環磷酰胺、甲氨蝶呤、腫瘤壞死因子抑制劑和血漿置換等手段[27]。在KDSS患兒中，多次的IVIG 和糖皮質激素足以控制疾病，但必要時可以考慮上述治療手段。

環孢素作為鈣調神經磷酸酶抑制劑，會阻斷白細胞介素-2（IL-2）的釋放，通過改善血管反應性，穩定血流動力學，增加組織灌注，從而調節細胞免疫和減輕炎癥反應。但鈣調神經磷酸酶抑制劑會損傷內皮細胞，因此，研究[28]顯示環孢素只能作為一種后備的治療選擇，需要進一步研究以找到最佳劑量，并評估其安全性。環磷酰胺是一種免疫抑制藥物，其能抑制DNA 合成，減少細胞因子的釋放，從而降低炎癥反應。但目前研究[29]提示患兒使用后沒有冠狀動脈瘤的緩解或加重，需要進一步的研究來確定這種藥物在KDSS 治療中的療效。甲氨蝶呤是一種抗代謝物，可抑制DNA 合成和復制所需的二氫葉酸還原酶。Jang 等[30]發現其可阻斷IL-1和IL-6 的釋放，既往用于治療難治性KD，降低了患兒的炎癥反應，沒有發現不良影響，但用于KDSS 的資料較少，需進一步進行多中心、前瞻性研究以確定其有效性。

TNF-α 最初由T 淋巴細胞產生，之后由單核細胞/巨噬細胞釋放，是介導細胞損傷的關鍵炎癥細胞因子之一。其通過增加黏附分子的表達促進內皮細胞的激活，并促進化學物質的釋放，還能刺激基質金屬蛋白酶的活性，進而加速動脈瘤形成。因此，使用TNF-α 阻滯劑可能是KDSS患兒預防動脈瘤形成的治療策略之一。研究發現，TNF-α受體阻滯劑依那西普聯合IVIG 的治療方法，患兒發熱時長縮短且不需要額外的IVIG 進行治療[31]。此外，研究[32]顯示在標準治療中加入抗血小板Ⅱb/Ⅲa受體阻斷劑阿昔單抗可使動脈瘤直徑減小，從而獲得更好的預后。阿昔單抗有助于促進血管重塑，降低CAAS 的風險。

在KDSS 中，炎癥介質升高是發生CAAS 的危險因素。因此，血漿置換去除各種炎癥細胞因子，可以作為一種降低CAAS 風險的選擇。研究[33]發現，經過血漿置換治療，患兒IL-6、IL-17、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、TNF-α、腫瘤壞死因子受體1（TNFR1）和腫瘤壞死因子受體2（TNFR2）的水平降低，未出現其他不良影響。如果患兒在疾病早期發生心血管功能衰竭，需盡早轉入兒科重癥監護室（PICU），給予額外治療，包括血管活性藥物、通氣支持，嚴重的KDSS患兒可能需要體外膜肺氧合（ECMO）以支持心肺功能[34]。

4 預后

患兒的預后與早期診斷和治療有關，KDSS患兒心臟受累的嚴重程度與經典KD 相比，突出的血管炎癥可能導致更高的冠狀動脈受累發生率，從而導致嚴重的心臟功能障礙，應在疾病早期階段保持警惕。研究發現，KDSS 的死亡率為6.8%，死亡原因為心肌梗死、腦出血、支氣管肺炎等[35]。KDSS是KD 的一種罕見表現，也可能作為KD 的首次表現，必須盡早診斷，并立即開始治療，以防止此類患兒產生不可逆轉的結果。

5 小結

KDSS是一種日益被認識的現象，其特點是收縮期低血壓，灌注不良或分配性休克，緩慢的毛細血管充盈，心肌功能障礙，KDSS是由于更強烈的血管炎與毛細血管滲漏，使得細胞因子釋放增加導致心肌功能障礙的一種炎癥綜合征。KDSS是一種影響多器官的系統性疾病，表現為心臟、胃腸道、神經、呼吸和腎臟多器官受損，反映潛在的廣泛性血管炎。KDSS是嚴重KD的一種表現，有較高的死亡率。一旦考慮診斷為該疾病，需要更積極的治療。對于此類患兒要注意加強監測，早發現、早治療，以減少其嚴重危及生命的并發癥發生。