肺康復在慢性阻塞性肺疾病急性加重中的研究進展

陳云蘭 王永紅

1.河北工程大學臨床醫學院，河北邯鄲 056004；2.邯鄲市中心醫院呼吸與危重癥醫學科，河北邯鄲 056001

近幾十年來，隨著人口老齡化和部分地區環境污染加重，慢性阻塞性肺疾病（COPD）的發病率、病死率和致殘率呈明顯上升趨勢，造成嚴重的經濟負擔和社會負擔，據WHO 預測2020年COPD 將成為全球第三大死亡原因[1]。在我國，成人整體的COPD患病率為8.6%，40歲以上則高達13.7%，COPD 的患病人數也近1億人[2]。而慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）是指COPD患者的呼吸系統癥狀急性惡化，導致額外的治療[3]。COPD患者最常見的住院原因之一是病情急性加重，這個原因在患者總醫療成本中也占很大一部分[4]。需要住院治療的急性加重與體力活動水平、各系統功能和健康相關的生活質量顯著下降相關[5]。COPD患者急性加重住院后2年內的死亡率可達31.0%（18.8%～45.4%）[6]。對醫療系統來說，COPD 急性加重費用昂貴，而對患者而言，又與住院率、預后不良等關系密切。對于如此高的醫療成本及患者的不良預后，AECOPD 治療管理中的早期肺康復再一次引起有關人員的關注。本文就肺康復在AECOPD 中的研究進展作一綜述。

1 肺康復概念及國內外發展

1.1 國外肺康復發展

2013年美國胸科學會（ATS）和歐洲呼吸學會（ERS）對肺康復定義進行修訂：肺康復是為提高患者的生理和心理狀態，促進患者長期堅持增進健康的行為，以循證醫學為基礎，在對患者進行全面評估的基礎上，實施個體化治療的一種綜合干預措施，其中包括但不僅限于運動、教育和行為改變[7]。但其實早在20 世紀四五十年代，美國國立生物技術信息中心（NCBI）數據庫中就有關于日本結核患者的物理訓練研究，由于當時醫療衛生服務系統的不健全，其發展非常緩慢，并且并沒有形成現代肺康復的概念。1944～1974年的早期階段，在NCBI 數據庫中有關肺康復的文獻主要圍繞單純物理鍛煉與呼吸系統疾病康復的相關性展開探索，系統的綜合性肺康復有關研究內容很少。而從1974年至20 世紀90年代，圍繞運動訓練為基礎的“現代”肺康復才逐漸開始被人們接受，有關研究也開始增多[8-9]。尤其是1985年美國心肺康復協會的成立及Goldstein 和Ries 分別在1994年和1995年發表的“呼吸康復的隨機對照試驗”“肺康復對COPD患者生理和心理的影響”的里程碑式研究之后[9]，肺康復得到進一步發展。20 世紀90年代之后，關于肺康復的研究發展迅速，尤其在2000年后，不斷增多的研究人員開始關注肺康復項目的普及、推廣及后續效果研究[8]。此階段，不僅肺康復的臨床效果得到充分體現，其所帶來的醫療資源成本的降低也得到證實。如：Bowen 等[10]發表的關于COPD患者肺康復后功能狀態、生存質量情況的文章；Griffiths 等[11]2000年發表在《柳葉刀》中的一項隨機對照研究中指出肺康復干預的有效性，且在肺康復的1年內，昂貴的醫療資源利用率顯著降低。2013年ATS 和ERS 對肺康復概念進行修訂，而Cochrane 數據庫中從20 世紀90年代以來到2015年的系統回顧與分析為肺康復的概念提供一致的支持[12]。從1944年到當今，肺康復概念逐步清晰，關于肺康復的探索研究也走向穩步發展。

1.2 國內肺康復發展

目前，雖然國際上肺康復發展時間較長，但在我國直到近十年來，肺康復才引起人們的關注。在中國知網數據庫中，以“肺康復”為檢索詞，可以看到雖然最早關于肺康復的研究文獻是在1985年，但直到近十年來，有關研究才逐漸進行，研究文獻也不斷增加。僅2019年一年有關的中文文獻就達到500多篇，而此前1985～2010年的總文獻數還達不到此數量[8]。而且近年來關于肺康復的研究內容也不斷豐富：從院內肺康復到社區-居家肺康復、從運動訓練到加入新的康復訓練模式，如融入我國傳統的中醫療法針灸、推拿、太極拳、八段錦等或加入新的物理療法如神經肌肉電刺激等，從COPD 肺康復到有關呼吸循環系統的多種疾病的康復等[13-17]?？梢?，雖然在我國關于肺康復的研究實踐開始較晚，但是近十年來已經引起業內人士的廣泛關注，而且近年來發展極為迅速。

2 AECOPD 與肺康復

雖然關于肺康復的應用范圍越來越廣泛，但相當一部分研究還是集中在COPD 中。肺康復已然成為COPD患者后續管理中最佳的一部分[7]，目前已有大量證據證實其在COPD穩定期的效益。而急性加重帶來的活動量減少[18]可能意味著進一步去功能化和增加再入院風險。因此，急性加重期早期開始肺康復訓練可能會因提高患者活動量從而改善各系統功能，提高生活質量。但對于AECOPD患者而言，似乎仍沒有較理想的早期康復訓練模式，長期獲益的研究信息仍需要補充。ATS/ERS 在2017年的《慢性阻塞性肺疾病急性加重期管理指南》中關于不建議住院期間開始肺康復的意見更是引起了研究人員們的熱議。隨后包括Spruit 等[19]在內的二十幾位專家對指南中的推薦提出了質疑，認為這一意見不僅使肺康復的發展受到阻礙，還使其倒退了15年。

2.1 AECOPD患者早期肺康復訓練的相關研究

Torres-Sánchez 等[20]在2017年發表的的一篇包括16項研究（n=1648）的系統綜述中指出AECOPD住院期間開展的以運動訓練為主的多種訓練模式物理干預非常有益，可以明顯改善呼吸困難癥狀、功能狀態、步行距離、肌肉力量及生活質量等。Matsui 等[21]利用日本國家住院患者數據庫分析的一項關于AECOPD 早期肺康復的隊列研究中表明，早期（入院48 h內開始）肺康復（n=4113）較延遲（入院48 h后開始）肺康復（n=8459）患者住院時間更短，且90 d 再住院率降低。Ryrs等[22]發表的一篇包括13項隨機試驗的系統回顧和Meta分析中，COPD 急性加重后早期監督的肺康復訓練可降低住院后死亡率（4項試驗，319例，RR=0.58，95%CI：0.35～0.98），縮短住院時間（1項試驗，180例，95%CI：-6.85～-1.69），減少再入院（6項試驗，319例，RR=0.47，95%CI：0.29～0.75），對6 min 步行距離和生活質量也有改善。

2.2 AECOPD患者早期肺康復訓練的不同臨床效果

發表于《英國醫學雜志》中的一篇關于以慢性呼吸系統疾病惡化住院期間早期肺康復的隨機對照試驗研究中[23]，389例參與者，320例（82%）被診斷為COPD，且COPD 亞組的結果與整個隊列的結果幾乎相同，第2年的再次入院率中干預組為62%，而對照組為58%。出院1年后，兩組患者的身體機能和健康狀況也無顯著差異。干預組死亡率在1年后上升（OR=1.74，95%CI：1.05～2.88，P=0.03）。結果表明，漸進的運動康復不應該在急性疾病的早期階段開始。盡管該試驗的干預組是在較早的介入時機即患者住院48 h 內開始的，但其出院后是在電話咨詢的支持下，接受無人監督的以家庭為基礎的方案。而主要觀察指標又是在1年后。因此，一方面早期康復組后期的康復訓練質量不能完全保證；另一方面一些觀察指標在前期可能會有不同的結果。如早期康復組在6 周時耐力穿梭步行測試的測量值顯著高于對照組，該作者也分析結果表示，造成這種結果的原因也不排除干預導致了健康行為的改變，這種改變可能會在隨訪后期影響參與者對發生急性疾病的態度，如拖延就醫的情況。

值得注意的是，雖然有關研究[20]是在住院期間開始的早期肺康復，但是以胸部物理治療、呼吸技術、電刺激等多種物理模式開展的，有可能減少了主動運動訓練的參與度，而且其臨床效果的益處也可能涉及多方面。而Matsui 等[21]的研究中早期肺康復與出院時的日常生活活動能力評分也無顯著相關。Ryrs等[22]這項分析中對于患者長期死亡率無明顯統計學差異，并且一些隨機試驗在隨機和盲法方面存在不明確的偏倚風險，因此研究中的一些結論也缺乏說服力。

3 急性期骨骼肌功能障礙與肺康復

3.1 AECOPD患者骨骼肌功能障礙發病機制

AECOPD患者的肌肉功能障可能與廢用性萎縮、能量失衡、局部或全身炎癥、缺氧或高碳酸血癥、電解質紊亂、糖皮質激素的使用等多種因素有關，造成結構和代謝改變。如骨骼肌肌肉質量喪失、纖維類型分布改變、氧化能力降低和線粒體功能障礙。但其中因活動減少或其他原因造成的肌肉廢用性萎縮可能是其主要原因，其過程主要通過蛋白質合成減少而分解代謝增加導致[24-27]。COPD 急性加重期間，通常不會出現新的癥狀，但卻表現為原來的癥狀（呼吸困難、咳痰或膿痰、咳嗽或喘息）加重[3]，這些癥狀的變化對患者的運動能力和體育活動有深遠的影響。有研究表明，僅中度急性加重的COPD患者在第3 天的6 min 步行距離由穩定期的422 m 下降到373 m，疲勞感覺程度增加，能量消耗的時間也有明顯變化。還有大多數患者1 d 內行走時間不超過10 min，而且對活動的影響可持續到出院后很長時間[28-29]。有研究也表明，AECOPD患者住院期間的上肢肌肉力量和耐力都會減少，而且肌肉障礙在下肢可能會更明顯[30-31]。

3.2 肺康復訓練對骨骼肌功能障礙的作用機制

對于骨骼肌功能障礙的治療目前主要有肺康復、神經肌肉電刺激和營養支持等，近年來一些新興藥物，如雄激素、肌肉生長抑素抑制劑、生長激素類似物和生長激素受體激動劑也受到人們的關注[24]。相對于其他治療方法，肺康復作為一種包括運動訓練的綜合干預措施，其運動訓練可以是全身性的，也可以是針對四肢肌肉或軀干肌。相關研究顯示，抗阻訓練和耐力訓練可以增加肌肉超氧化物歧化酶2（SOD2）含量，從而使引起肌肉抗氧化能力上調[32]。另外，訓練可能會使蛋白質合成能力及其刺激信號增強。近期的一項聚類分析研究表明，COPD患者肺康復訓練后不僅6 min步行距離和心肺運動試驗的峰值負荷有所提高，而且股外側骨骼肌分子分析中一些信號通路中的與肌肉細胞生成有關的mRNA 和蛋白質表達增加，同時某些氧化磷酸化及有絲分裂相關蛋白表達也會增強[33]。

4 小結

總的來說，近年來肺康復的概念已經逐步清晰，并深入人心，運用范圍也涉及呼吸循環系統的多種疾病。其發展在我國也極為迅速，在運動、教育、營養干預、神經肌肉電刺激等綜合治療的基礎上加入我國傳統的中醫療法。穩定期COPD患者的康復訓練已經毋庸置疑，而急性加重期的一些研究中卻有些差異。雖然不同試驗的結果爭議較大，尤其對于遠期效果的觀察，如再住院率、急性加重次數、長期死亡率等，但AECOPD患者骨骼肌功能障礙的理論基礎和康復訓練對其作用機制卻強調運動訓練的基石地位，因此以運動為基礎的肺康復在AECOPD 中的應用不可阻擋。不過臨床效果仍然需要前瞻性的或多中心大樣本試驗的證實。此外，早期肺康復干預措施如介入時機、周期、模式等及后續管理方法雖沒有統一定論，但其提供的方式應該結合當地的傳統和條件而制定的現實目標，以便追求更高的訓練質量和參與度。