食欲素受體拮抗劑用于治療酒精依賴的研究進展＊

郭磊，李發平，胡阿倩，傅瀟雅，向小軍

（中南大學湘雅二醫院精神衛生研究所，長沙 410011）

1 酒精依賴的治療現狀

酒精作為全球范圍內使用最為廣泛的成癮性物質，不僅給人類健康帶來巨大危害，也是造成全球疾病負擔的重要原因，尋找一種可以降低酒依賴患病率和復發率的藥物迫在眉睫。目前國內外用于治療酒精依賴的藥物種類繁多，包括苯二氮類藥物、戒酒硫、阿坎酸、納曲酮和托吡酯等，盡管這些藥物在臨床上取得了一定療效，但僅有戒酒硫、阿坎酸、納曲酮被美國食品藥物監督管理局（United States Food and Drug Administration, FDA）批準用于治療酒精使用障礙[1]，而這些藥物在我國均未正式獲得國家食品藥品監督管理局批準。

2 食欲素及其受體的發現與功能

1998 年，Sakurai 等人在下丘腦發現兩種可以促進攝食行為的神經肽，并將其命名為食欲素A（Orexin-A）和食欲素B（Orexin-B），前者是含33 個氨基酸的多肽，后者是含28 個氨基酸的線性肽[4-5]。兩者分解自同一蛋白前體，通過兩種G 蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptors, GPCRs），即食欲素1 受體（OX1R）和食欲素2 受體（OX2R），發揮作用[4-5]。食欲素神經元在下丘腦特異性表達，接收來自調節情緒、晝夜節律和自主節律等相關腦區的信號傳入。食欲素受體則在整個中樞神經系統廣泛分布，OX1R 在前額葉皮質和藍斑核（locus coeruleus, LC）中表達較高，OX2R 在伏隔核（nucleus accumbens, NAc）和特定的下丘腦區域表達較高，而中腦腹側被蓋區（ventral tegmental area, VTA）則對兩種受體表達相近[4，6-7]。但兩種受體對食欲素的親和力不盡相同，OX1R 對食欲素A 的親和力遠高于食欲素B （約30～100 倍），而OX2R 對食欲素A、B 的親和力相當[4]。……