藥品生產企業相關人員對藥品不良反應監測管理的質性研究*

陳孟基，陳家進，廖新興，楊苗苗，唐少文△

（1. 南京醫科大學公共衛生學院，江蘇 南京 211166； 2. 南京同仁堂藥業有限責任公司，江蘇 南京 211800；3. 回春堂藥業股份有限公司，湖南 婁底 417000）

藥品不良反應（ADR）監測是我國有效收集ADR 的方法，通過對上市藥品進行系統上報收集，并對監測數據進行科學評價，以挖掘ADR 的信號［1－2］。2011 年7 月1 日施行的《藥品不良反應報告和監測管理辦法》中明確規定，藥品生產企業（包括進口藥品的境外制藥廠商）、藥品經營企業、醫療機構應按照規定報告所發現的ADR［3］。所有上報渠道來源中，藥品生產企業在ADR 監測方面具有較大優勢。現階段，我國藥品生產企業的ADR 監測工作相對滯后，生產企業存在ADR 報告意識不強、報告主體責任尚未完全落實等問題［4］。為更好督促藥品生產企業開展ADR 監測工作，2015 年7 月2 日，原國家食品藥品監督管理總局發布了《藥品不良反應報告和監測檢查指南（試行）》，開始規范對藥品生產企業開展ADR 監測工作情況的檢查［5］。2018 年9 月29 日，國家藥品監督管理局發布《關于藥品上市許可持有人直接報告不良反應事宜的公告》（2018 年第66 號，以下簡稱《公告》），于2019 年1 月1 日開始實施，進一步明確了藥品上市許可持有人在ADR 監測與上報中的主體職責，要求藥品上市許可持有人依法對藥品研制、生產、經營、使用全過程中藥品的安全性、有效性和質量可控性負責，藥品上市許可持有人應當開展藥品上市后的ADR 監測，主動收集、跟蹤、分析疑似ADR 信息，對已識別風險的藥品及時采取風險控制措施［6－7］。《公告》實施以來，藥品生產企業已按要求對ADR 監測及上報工作進行了規范及管理。為了解藥品生產企業對《公告》的實施情況及實施過程中存在的問題和挑戰，以便進一步優化和改進ADR 監測的管理和執行，本研究中選擇2家中成藥及1 家西藥生產企業管理層及ADR 監測相關人員，采用質性研究方法開展了相關調查。現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取正在執行《公告》要求的2 家中成藥生產企業和1 家西藥生產企業管理層及ADR 監測相關人員，管理人員包括黨委書記、質量副總、生產副總、研究所所長、市場管理中心負責人、銷售中心負責人等17 人，ADR 監測相關人員包括監測專員（16 人）、生產技術人員（10 人）、注冊主管（3 人）、質量部專員（10 人），共39 人，合計56 人。其中，男40 人，女16 人；平均年齡37 歲；平均工作年限12 年。

1.2 研究方法

基于質性研究方法，于2019 年11 月底采用半結構式、一對一深入訪談的方式收集資料。訪談前與受訪對象溝通，說明研究目的、研究方法、信息保密和匿名原則，以筆錄和錄音2 種方式進行記錄，每個訪談時間控制在30 min 以內。

1.3 質量控制

訪談結束后將錄音轉換為文字，結合訪談筆記，采用QSR Nvivo 8.0 軟件，借助Colaozzi 七步法進行分析，包括仔細閱讀所有記錄，析出有重要意義的陳述，對反復出現的觀點進行編碼，將編碼后的觀點匯集，寫出詳細無遺漏的描述，辨別相似觀點，返回參與者處求證等，梳理藥企業相關人員對ADR 監測的看法，并分析其原因。

2 結果與分析

2.1 《公告》執行情況及效果

重視程度明顯提高：《公告》執行以來，被稱為藥品生產企業最嚴格的ADR 強制措施，不僅對企業ADR 監測體系有要求，對上報時限和ADR 結果分析也同樣有明確要求，要求嚴厲查處藥品上市許可持有人不履行直接報告責任的行為。《公告》執行給藥品生產企業帶來了壓力，一是害怕因為ADR 監測上報不合要求帶來的嚴厲處罰，二是擔心由于ADR 帶來藥品面臨禁售或停產整頓的風險。因此，被訪3 家藥品生產企業均在各自公司開展了不同規模、不同層次的《公告》培訓會，要求各級各部門重視ADR 監測和上報工作，為《公告》執行奠定了思想基礎。

有針對性地梳理問題：根據被訪談者反饋，從藥品生產企業接到《公告》要求以來，對要求中明確提到的內容進行全面自查，其中被訪者提及的藥品生產企業ADR 監測上報工作存在較大的問題主要包括既往上報主體意識薄弱，刻意忽視ADR 事件，不主動進行上報；前期相關部門對于ADR 監測工作未達成統一標準和要求，無相關懲處措施，敷衍了事；缺乏專業專職人員，由辦公室無專業能力人員兼職ADR 監測與上報工作等。企業在梳理出問題后，主動改進，針對性地進行相關優化工作。

組建ADR 監測體系：藥品生產企業ADR 監測體系是《公告》執行的有力保障，是ADR 監測有效履行的一套完整系統，其核心是機構、人員、制度。被訪企業有2家成立了專門機構，并配備具有醫學、藥學、流行病學或醫學統計學等相關專業知識的專職人員，主要承擔ADR 報告、收集和分析評價等工作，其中1 家企業指定公司副總經理作為ADR 監測負責人；在負責人的領導下，建立并完善了ADR 信息收集、報告和處置等管理制度，建立了藥品風險識別、評估和控制制度。

建立內部考核機制：為了讓《公告》能在企業順利執行，被訪藥品生產企業都建立起了不同程度的專項工作考核機制，將責任和工作落實到人，對于ADR 監測與上報工作進行日常工作考核，與薪酬和晉升掛鉤。其中，1 家被訪企業規定某一環節出了問題，處罰相關人員，若3 次考核不合格，將影響相關人員的職位晉升；給予突出貢獻的員工相應獎勵。此機制不僅提高了相關人員工作的積極性，也保障了《公告》更順暢地執行。

監測效率有所提升：《公告》要求藥品上市許可持有人應當及時報告ADR，建立面向醫師、藥師和患者有效信息的收集途徑。其中，1 家被訪企業為了提升監測效率，利用遍及全國的營銷網絡，讓營銷人員主動向醫師、藥師和患者收集ADR／不良事件（ADE），ADR 報告通過營銷人員統一、集中向企業相關部門反饋，監測效率得到了提升。2018 年，該企業上報ADR 為2 例；2019 年1月至11 月，已上報22 例。另外，2 家企業要求監測上報部門主動收集臨床使用、臨床研究、市場項目、學術文獻，以及相關論壇涉及本企業的ADR 信息。

定期評價藥品安全性：其中1 家西藥生企業已具備較完善的藥品安全性評價系統；2 家中成藥企業安全性評價工作相對較缺乏，為了減少ADR 的發生，《公告》實施后主動開展ADR 監測數據定期的分析評價工作，開展藥物警戒研究，及時發現新的或嚴重的ADR、報告數量異常增長或出現批號聚集性趨勢等，啟動預警機制，組織專家分析原因，并給予重點關注。此外，企業還準備開展藥品上市后主動監測，啟動相關注冊登記研究項目，持續評估藥品風險。

積極應對上級主管部門的監督和檢查：如配合省級藥品監督管理部門對企業直接報告ADR 工作的檢查，支持年度省局監督檢查，接受相關部門日常監管，對發現存在的安全隱患和違規行為進行積極整改。

2.2 存在的問題及挑戰

ADR 監測與上報仍待規范化管理：藥品生產企業在推進實施《公告》過程中，前期處于觀望狀態；在組建ADR 監測體系后，因相關工作人員無監測與上報經驗，ADR 知識水平也較薄弱，操作流程欠規范，這與《公告》的要求存在一定差距。藥品生產企業相關人員希望政府能出臺ADR 監測與上報具體的指南性文件［8］。

運營成本上升：為了符合《公告》要求，藥品生產企業不僅配備了具有專業知識的專職人員，搭建了ADR 監測上報機構，增加了人力成本和時間成本。此外，定期的藥物安全性評估及分析，更是需要委托第三方進行，無形中增加了企業的投入。在國家降低藥價的大前提下，上升的費用無疑增加了成本壓力，對藥品生產企業長期執行《公告》的積極性可能會有影響。

激發與患者的矛盾：《公告》擴大了ADR 上報的范圍，規定藥品上市許可持有人應報告獲知的所有ADR，應按照“可疑即報”原則，報告范圍包括患者使用藥品出現的與用藥目的無關且無法排除與藥品存在相關性的所有有害反應［9－10］。如果患者對于ADR 認知程度不高，可能會把所有ADR 都歸結為藥品質量問題，向企業索賠。目前，國內ADR 救濟的相關制度不完善［11］，勢必會造成不必要的矛盾和麻煩，進一步激發與患者的矛盾。3 討論

3.1 實施《公告》的促進作用

藥品生產企業最了解藥品的質量研究、生產工藝、質量標準、穩定性、儲運條件及包裝等信息，可直接從源頭上判斷、分析ADR 發生的原因，因此在ADR 監測上具有至關重要的作用［12］。我國藥品生產企業的ADR 監測工作相對滯后［13］，生產企業存在ADR 報告意識不強、報告主體責任尚未完全落實等問題［14－15］。本研究中也發現了此類現象。《公告》的全面實施對藥品生產企業ADR 監測體系、報告范圍、報告時限等有了更加明確的要求，同時在管理方面更為嚴格，要求省級藥品監督管理部門進行日常檢查，嚴厲查處藥品上市許可持有人不履行直接報告ADR 主體責任的行為。這些要求及監管也進一步強化了藥品生產企業的主體責任意識，推動了藥品生產企業直接上報ADR 工作，也為藥品安全的提升打下了基礎［16］。本研究中提示，《公告》實施后，藥品生產企業在ADR 監測與上報中的態度積極，也制定了一系列推進措施。

3.2 企業的應對措施

本研究中發現，藥品生產企業在積極配合ADR 監測與上報工作的同時，也發現了存在的問題和挑戰，如缺少相關指南性文件、增加企業運營成本、激發患者矛盾等［17］。公告的權威性和強制性已達到一定效果，但從國家或企業角度，仍需出臺相關政策或規章制度，以便進一步完善藥品生產企業ADR 監測工作。具體表現在以下幾個方面。

一是國家應制定和完善ADR 監測與上報指南，給藥品生產企業更清晰的指引，配套更多的激勵措施，如對ADR 監測有突出貢獻的企業，給予在藥品招投標方面的加分優勢等，促進企業積極、主動、長期地做好該項工作。

二是對患者安全用藥方面的知識普及，盡快建立ADR救濟相關的法律法規，讓藥品生產企業和患者在發生ADR 時，有據可依，有法可循，減少不必要的矛盾，消除藥品生產企業在ADR 監測與上報工作方面的后顧之憂。

三是國家行政部門或藥企應繼續加強對ADR 監測相關人員的培訓，提高其業務水平，強化報告質量，提高病例報告的完整性、準確性和時效性，并協助企業做好監測數據的分析、開發，從而更好地為ADR 監測服務［18－19］。

3.3 本研究的不足

本研究中，基于中成藥與西藥企業管理者和ADR監測相關人員進行ADR 監測與上報的質性研究，發現了存在的問題，這為藥品生產企業進一步完善ADR 監測具有一定提示作用。本研究中僅選擇了3 家藥品生產企業，研究結果可能存在一定片面性。