CCTA脂肪衰減指數在冠心病中的研究進展

李笑笑，郭興

(長治醫學院附屬和平醫院放射科，山西 長治 046000)

0 引言

冠心病(coronary artery disease, CAD)在全球范圍內的死亡率居高不下。冠狀動脈CTA是冠狀動脈疾病的首選影像檢查方法，且在冠狀動脈疾病管理中發揮重要的作用。目前臨床實踐中的CCTA通過以下幾方面對圖像進行判讀[1]：冠狀動脈狹窄程度；動脈粥樣硬化斑塊的定性和定量分析，后者包括鈣化和高危斑塊(HRP)特征等(如低密度斑塊、正性重構、點狀鈣化和“餐巾環”征)；另一個常用的指標，冠狀動脈鈣化積分(coronary artery calcium score，CACS)是一個公認的獨立心血管危險因素[2]。CACS描述了冠狀動脈不可逆的結構變化，并且在使用他汀類藥物治療后，鈣化的數量甚至會增加[3]。然而以上圖像評價無法檢測冠脈炎癥，而血管炎癥是導致斑塊形成和斑塊破裂的特征。

1 炎癥在冠狀動脈粥樣硬化中的作用

血管炎癥是動脈粥樣硬化形成和導致急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的動脈粥樣硬化斑塊破裂的關鍵驅動因素[4]?？菃慰箍寡仔匝ㄐ纬山Y果研究(CANTOS研究)證實了動脈粥樣硬化的炎癥假說[5]。秋水仙堿心血管結局試驗研究(COLCOT研究)[6]結果表明，小劑量秋水仙堿可降低心肌梗死患者的心血管事件風險。無創檢測血管炎癥能夠早期識別出心血管疾病高危個體，并指導個性化預防和治療措施。PET/CT成像是一種無創成像方式，可以直接檢測冠狀動脈的炎癥[7]。最常用的PET示蹤劑18F-FDG與血管炎癥相關，因為其可被位于血管壁的代謝活躍的炎癥細胞攝取[8]；然而，它在冠狀動脈成像中的應用會受到心肌攝取的影響[9]。18F-氟化鈉可以檢測出活躍的微鈣化區域，并且在識別罪犯斑塊方面可能更優越[9]。然而，PET/CT成像因高成本、采集時間長和空間分辨率低存在局限性[8]。

2 PVAT與血管炎癥

血管周圍脂肪組織(perivascular adipose tissue，PVAT)圍繞血管，具有重要的代謝和血管保護功能。在大血管中，PVAT與血管外膜之間沒有明顯的組織屏障或分層結構，其分泌的脂肪因子可以直接向血管壁及管腔內擴散，對其周圍的血管產生影響[10]。同時，因其解剖學上接近血管壁，與僅能通過內分泌起作用的外周脂肪庫相比，PVAT可能對其周圍血管有更直接的影響。在健康狀態下，PVAT會分泌血管保護脂肪因子(如脂聯素、網膜素-1)，促進血管舒張，發揮抗炎、抗纖維化和抗氧化作用。PVAT中的巨噬細胞和T淋巴細胞也可以釋放相關細胞因子[11,12]。免疫細胞與脂肪細胞共同維持細胞因子的平衡，調節對外界刺激的炎癥反應。血管周圍脂肪分泌的多種生物活性分子“由外至內”地影響著整個脈管系統的穩態[13]。當機體出現代謝紊亂時，炎癥血管通過旁分泌釋放促炎因子(TNF-α、IL-6和IFN-γ)，PVAT會觸發脂解并阻止脂肪細胞分化，從而導致水/脂比由低變高[14,15]。

3 血管周圍FAI 與PVAT

Antonopoulos等[16]在一項研究中，通過活檢證實了PVAT炎癥與CT衰減之間的關系。在接受了冠狀動脈搭橋術的患者中，采集心臟不同部位的脂肪樣本進行組織學、免疫組化研究、基因表達研究和CT成像。他們開發了一種成像度量——CT脂肪衰減指數(fat attenuation index，FAI)，用來反應脂肪細胞的大小和脂質含量，通過測量FAI來推測相應血管節段炎癥水平。在CCTA中，脂肪組織衰減范圍是-190到-30 HU，而根據定義，水的衰減為零。脂肪細胞大小和細胞內脂質含量在組織水平上決定了水和脂質含量之間的平衡。以較大脂肪細胞為特征的脂肪組織CT衰減更接近-190HU，而體積小脂肪細胞或無脂肪細胞的脂肪組織衰減更接近-30HU，這是血管周圍FAI的基本原理。

Antonopoulos等[14]證實了脂肪組織FAI與脂肪生成基因的表達和平均脂肪細胞大小成反比。成脂基因的表達、平均脂肪細胞大小和脂質在PVAT中的積累均受血管壁旁分泌炎癥信號的驅動，并與血管疾病密切相關。這項研究證明了血管炎癥對PVAT的“由內而外”效應。此外，研究發現FAI PVAT與非鈣化性粥樣硬化斑塊及斑塊負荷呈正相關，而與機體胰島素抵抗無相關性，說明FAI PVAT可能受血管局部炎癥水平影響更大，而非機體整體炎癥狀態。研究者還發現急性心肌梗死置入支架的罪犯病變周圍FAI PVAT明顯升高，5周后降至正常水平，這提示FAI PVAT可用于動態評估血管炎癥波動，并具有識別易損斑塊的潛在價值。

同一研究者對接受冠脈CTA的兩隊列患者(衍生隊列1872名，驗證隊列2040名)的結果進行事后分析[17]，評估FAI對全因死亡及心源性死亡的預測能力。結果顯示，右冠狀動脈近端及左前降支周圍血管高FAI對全因死亡及心源性死亡具有極高的預測價值。右冠狀動脈周圍血管FAI是典型的動脈炎癥預測標志物(FAI被證實可檢測冠脈炎癥)(HR=2.15)，高于血管周圍FAI臨界點(-70.1HU)的患者心源性死亡率急劇上升(心源性死亡HR=9.04，全因死亡HR=2.55)，該臨界值同樣在驗證隊列中得到確認。本研究表明，FAI通過冠脈CTA量化評估了冠脈炎癥，改善了心臟風險評估和分層，FAI超過-70.1HU人群的心血管死亡風險顯著增加，對患者早期干預具有極大的臨床價值。

作為一種與冠狀動脈炎癥相關的無創性指標，FAI還可檢測急性心肌梗死患者是否存在罪犯病變，罪犯病變斑塊血管周圍的FAI值高于穩定血管節段的參考斑塊段[14,18]。最近的證據表明，血管周圍FAI也與鄰近冠狀動脈病變的功能特征有關，血管周圍脂肪衰減越高，CT血流儲備分數越低[19,20]。綜上所述，這些發現表明通過FAI測量的血管炎癥與不良斑塊重塑及其血流動力學后果密切相關。

綜上所述，FAI有幾個優點：它不受冠狀動脈鈣化程度的影響，與患者全身炎癥程度無關，與冠狀動脈狹窄的嚴重程度無關[16,17]。除此之外，FAI提供了動脈壁周圍PVAT的三維組成信息，反映了從血管壁分泌并擴散到血管周圍空間的炎癥信號的多少。因此，FAI獨立于身體質量指數(BMI)，并且目前已經證明FAI與胰島素抵抗等全身因素無關[14]。與BMI或腰臀比等其他參數不同，FAI不是肥胖的標志，而是反映PVAT作為冠狀動脈炎癥分子傳感器的能力[17]。

4 FAI與治療療效

FAI可以通過抗炎和疾病治療來改變。在CRISP-CT研究的子分析中，在CCTA檢查后接受他汀類藥物或阿司匹林治療的患者中，FAI與隨后的心血管不良事件沒有顯著關聯[17]。這一發現在其他研究[21]中得到了證實，患者服用他汀類藥物后，非鈣化斑塊和混合斑塊周圍的冠脈周圍FAI顯著減少，而鈣化斑塊周圍FAI無明顯減少。這可能是因為他汀類藥物通過減少壞死核心來穩定易損斑塊[21]。

此外，在抗炎和其他治療干預后，血管周圍FAI會發生變化。最近有研究表明，用生物療法(如抗TNF-α、抗IL-17或抗IL-12或抗IL-23)治療銀屑病患者，結果顯示在治療開始后12個月內，血管周圍FAI測量的冠狀動脈炎癥顯著減少[22]。在另一項研究中，急性冠狀動脈綜合征6個月后，血管周圍FAI(罪犯病變周圍和冠狀動脈樹的參考近端節段)發生了顯著變化，提示心肌梗死后治療不僅降低罪犯病變的炎癥，而且抑制了冠狀動脈樹的整體炎癥[23]。在一項非隨機試驗中，在他汀類藥物治療的1年內，混合斑塊或非鈣化斑塊周圍的血管周圍FAI發生顯著變化，而鈣化斑塊周圍的血管周圍FAI保持不變[24]。

5 PVAT與影像組學

雖然FAI能追蹤冠狀動脈炎癥的動態變化，但它無法檢測血管周圍脂肪的一些更永久的特征，包括纖維化和微血管重塑，這些特征可能在長期風險預測中具有附加價值[23]。在一項基于機器學習的研究中[23]，研究者們將冠周脂肪的CT放射組學特征與從同一患者采集的活檢標本的基因組學聯系起來。結果顯示，小波變換平均衰減是檢測脂肪組織炎癥的最佳預測因子。研究者們使用機器學習方法來開發冠狀動脈周圍脂肪組織的放射特征，預測了CCTA后5年的不良心血管事件，并在1575名符合條件的患者中進行了驗證。另外，在驗證研究中，研究者發現經歷過心肌梗死的患者的冠周脂肪影像組學特征值明顯高于對照組。FAI在急性心肌梗死后6個月內會發生變化，而冠周脂肪的影像組學特征可保持不變，進一步支持冠周脂肪的影像組學特征可以作為冠心病更永久的影像學標志物。

6 總結

綜上所述，PVAT作為一種特殊的內臟脂肪組織與冠狀動脈粥樣硬化的發生、發展過程密切相關。FAI作為一種無創影像學標志物，可通過測量PVAT的密度而識別冠狀動脈炎癥。大量研究表明血管周圍脂肪FAI可對心血管風險進行分層和指導預防，并且可作為炎癥標記物檢測藥物作用及治療效果。