食管癌病人術后腸內營養不耐受影響因素研究進展

張 影，姜桂春，莊 歡，于 玲

1.中國醫科大學腫瘤醫院（遼寧省腫瘤醫院），遼寧 110000；2.中國醫科大學護理學院

食管癌是高發生率、高死亡率的消化道惡性腫瘤之一，據全球癌癥最新統計數據顯示，2020 年約有60萬人被診斷為食管癌，54 萬人死于此病，其死亡率位居第2 位[1]。2015 年我國約有47.8 萬例食管癌病人，約37.5 萬例病人死于食管癌[2]，其患病率及死亡率居世界前列且患病率仍不斷上升，并伴有年輕化趨勢[3]。目前手術仍為食管癌最主要的治療手段，腸內營養為其術后營養支持的首選[4]。食管癌病人在術后需經歷長時間的腸內營養支持并逐步過渡到經口進食，3～9 個月重建新的飲食模式，腸內營養支持成為大部分食管癌病人術后恢復正常飲食的重要階段。但在術后腸內營養實施過程中病人易發生腸內營養不耐受，其主要表現為發生腹痛、腹脹、腹瀉、惡心嘔吐、胃殘余量升高等各種胃腸道不良反應[4?5]。腸內營養不耐受的發生阻礙營養支持治療的順利實施，甚至部分病人因此被迫終止營養治療，對病人的生存質量及預后帶來不利影響[6?8]。綜合國內外研究發現，關于腸內營養不耐受的研究對象主要集中在新生兒、早產兒等嬰幼兒人群及危重癥病人，近年來在消化道腫瘤病人中得到重視，但對食管癌病人研究尚不充分。由于研究對象的異質性及目前尚未形成統一公認的判定指標及評估工具的影響，其發生率呈現出一定的差異和波動。

1 食管癌病人術后腸內營養不耐受的影響因素

1.1 疾病因素 食管癌的發病機制尚未完全明確，普遍認為食管癌的發生是多因素、多基因、多階段的復雜發展過程[9]。食管癌病人因攝入不足、腫瘤消耗、代謝異常等因素常伴有不同程度的營養不良，發生率高達67%～85%[10]，在所有惡性腫瘤中居首位，營養不良會影響病人對腸內營養的耐受性，且術前放化療治療會進一步加重病人對腸內營養的不耐受。

1.2 血清白蛋白水平 血清白蛋白是營養評估的重要指標之一，食管癌病人術后常伴有不同程度的營養不良，易發生低蛋白血癥。研究顯示，當病人血清白蛋白水平低于正常值時，腸道的吸收和蠕動功能下降，易發生腸內營養不耐受[11]，食管癌術后伴低蛋白血癥病人腸內營養不耐受發生率更高[12]。因此，醫護人員應高度重視食管癌病人血清白蛋白水平的全程監測，警惕腸內營養不耐受的發生。

1.3 高血糖 目前，高血糖與腸內營養不耐受的關系及圍術期血糖控制的目標范圍尚未有統一結論。食管癌病人由于麻醉、手術創傷、精神緊張等因素，普遍出現術后應激性血糖升高，術后腸內營養制劑通常為高蛋白、高熱量營養液，病人吸收不均衡也易造成血糖控制困難。研究發現，當血糖值＞10 mmol/L 時可導致病人胃排空延緩、胃殘余量增多，病人易發生腹脹、惡心、嘔 吐 等 腸 內 營 養 不 耐 受[13?14]。但Nguyen 等[15]研 究表明，高血糖不是胃排空延緩的危險因素，2 型糖尿病病人與非糖尿病病人相比胃排空速度相同甚至更快。

1.4 手術及腸缺血再灌注損傷 腸缺血再灌注損傷是外科術后傷害性應激最普遍的現象，是引起食管癌術后病人腸內營養不耐受常見和主要的外在致病因素。目前手術仍為食管癌主要和首選的治療手段，術后病人會出現不同程度的腸道缺血、缺氧、再灌注不足，引起腸菌群失調及功能紊亂。有學者研究發現，當食管癌病人術后存在腸缺血再灌注損傷，此時接受腸內營養會有一定比例的病人發生腸內營養不耐受[16]。

1.5 藥物 食管癌病人術后常用鎮靜、抗生素、抗酸、胃動力等藥物，病人應用藥物不同其術后并發癥有所不同。早期研究認為，應用抗酸藥和胃動力藥物是引起腸內營養相關性腹瀉的危險因素之一[17?18]；鎮痛藥（如地佐辛）會導致胃腸動力、張力下降，引起惡心、嘔吐、便秘等腸內營養不耐受癥狀的發生[19]；術后使用抗生素易誘發腸內營養不耐受的原因與其破壞了腸道微生態平衡、有益菌減少、致病菌生長異常有關。也有研究發現，鉀制劑是病人腸內營養不耐受的獨立危險因素之一[20]。除此之外，腸內營養不耐受的發生還與藥物使用濃度有關。近年來，較少有相關藥物與腸內營養不耐受的研究報道，可能與食管癌病人術后常用藥較為穩定有關，且術后藥物的副作用易與腸內營養所引起的腸內營養不耐受癥狀相融合，不易區分由何種原因引起，影響腸內營養不耐受評估的準確性。

1.6 腸內營養實施流程

1.6.1 腸內營養制劑分類 食管癌常用腸內營養制劑分為要素型與非要素型。要素型制劑無須消化即可被胃腸道直接或接近直接吸收，不含膳食纖維；非要素型制劑包括液體和粉劑兩種劑型。專家認為非要素型制劑適用于食管癌術后胃腸道功能已恢復穩定的病人。但有學者研究發現，食管癌術后病人使用整蛋白制劑或短肽制劑均安全可靠，其營養效果及腸內營養不耐受等并發癥的發生率無差異，從經濟效益角度考慮可首選整蛋白制劑[21]；腫瘤專用型腸內營養制劑（如瑞能）含有豐富的免疫營養素，可減少病人腸內營養不耐受的發生[22]。也有學者提出，食管癌術后病人早期應用低脂配方腸內營養制劑更加安全可行[23]。隨著研究的不斷深入，許多新型腸內營養制劑的配方不斷產生，雖然都旨在促進質量持續改進，減少病人腸內營養不耐受等術后并發癥的發生，但研究尚不充分，還需繼續對食管癌病人專業配方使用的研究。

1.6.2 腸內營養開始時間 研究發現，長時間禁食會引起胃腸道菌群失衡、胃腸黏膜萎縮以及屏障功能障礙，當病人腸內營養時易引發腸內營養不耐受[24]。國內外研究普遍認為，小腸功能在術后6 h 內就能得到恢復，食管癌病人術后早期施行腸內營養是安全、可行的，早期腸內營養支持也是快速康復外科理念的一部分，可促進病人術后胃腸功能恢復，且不會增加不耐受的癥狀[25?26]。相關指南[27]將早期腸內營養定義為病人住院48 h 內啟動的腸內營養，而無關乎其劑量和類型。國內外對病人開始腸內營養最佳時機的研究結果差異較大，研究結果包括術后6 h[28]、術后8～12 h[29]及24 h內[30]，相關指南及專家也未對食管癌病人術后最佳腸內營養時機提出推薦意見。但有報道，術后早期腸內營養支持對病人生存率、腸內營養不耐受等相關并發癥的發生率等無影響[31]。由于胃腸功能的恢復程度及內環境的變化個體差異較大，導致病人腸道耐受性不一致，且目前針對食管癌病人腸內營養最佳時機尚未統一，部分病人依然保持著術后3～4 d，甚至更長時間的禁食模式，尚需大樣本量、多中心的臨床和理論研究。

1.6.3 腸內營養途徑 相關指南推薦，口服營養補充是食管癌病人腸內營養的首選途徑[32]。但食管癌病人術后大多存在經口進食困難，鼻十二指腸管、鼻空腸管、空腸造瘺為食管癌病人術后常用的腸內營養途徑，上述途徑對腸內營養不耐受的影響尚有爭議。經鼻置管因無創、簡便、經濟，成為臨床大部分病人的首選，但其舒適度差，易誘發惡心、嘔吐等腸內營養不耐受癥狀的發生，影響腸內營養的順利實施。食管癌病人經空腸造瘺施行腸內營養更加安全、舒適，病人一般耐受情況良好[33]，可以實現早期腸內營養和長期家庭腸內營養的需求[34]。由于食管癌手術方式及腫瘤位置、長度和狹窄程度不同，術后實施腸內營養的途徑也不盡相同，對于術后選擇何種腸內營養途徑以減少腸內營養不耐受的發生尚未形成統一結論。研究發現，置管位置與腸內營養不耐受有關，鼻飼管在十二指腸懸韌帶40 cm 以外的空腸時，腸內營養不會刺激胰腺分泌，從而影響病人消化吸收功能導致腹瀉的發生[35]。但針對上述研究數量較少，不足以說明置管位置影響腸內營養不耐受的發生，仍需大樣本、高質量的研究加以論證。

1.6.4 腸內營養制劑濃度 腸內營養制劑的滲透壓與腸道耐受性密切相關，對于不同個體滲透壓高低存在明顯差異，其對腸內營養的耐受性也不盡相同。食管癌病人一般耐受性良好，其與等滲腸內營養制劑與腸內滲透壓接近有關[36]。有研究發現，應用一般標準配方（滲透濃度為225～330 mmol/L）及過度稀釋的腸內營養制劑均不合適，等滲腸內營養制劑相對并發癥較少[37]，目前尚無指南及專家對腸內營養制劑起始滲透壓、劑量、濃度等進行具體說明。臨床醫護人員普遍從等滲濃度開始，逐漸增加到病人能適應為標準，用量由少到多，濃度從低到高，循序漸進。但目前對食管癌病人的日常能量需求尚無確切的數據和準確的計算方法，無法準確計算個體化日需求量。吳超等[37]研究發現，胃癌病人對低于一般標準配方的腸內營養制劑耐受性強，腸內營養不耐受發生率低，治療效果理想。目前尚無針對食管癌病人腸內營養制劑濃度的研究，病人及家屬對腸內營養制劑的配制方法、濃度、溫度、速度等存在明顯疑慮，應進一步明確食管癌病人腸內營養制劑的合理濃度，區別食管癌病人腸內營養制劑稀釋濃度與其他病人的不同，對食管癌病人腸內營養制劑稀釋濃度進行規范化管理的同時強調個性化調整，采用最適合的稀釋濃度，提高食管癌病人對腸內營養的耐受性，使病人從腸內營養中受益。

1.6.5 腸內營養輸注方式 食管癌術后病人主要通過分次推注、營養泵輸注以及間斷、連續滴注的方式予以腸內營養。分次推注因推注速度、制劑溫度、濃度等因素的影響導致病人腹脹、腹瀉、惡心嘔吐等腸內營養不耐受的發生率較高，但因其操作方便、利于輸注密度大的腸內營養制劑，故目前多用于居家腸內營養的病人。關于間歇滴注與持續滴注相比，目前尚缺乏科學的證據證明何種輸注方式更安全、可靠，采取不同的施行方式，腸內營養不耐受等術后并發癥的發生率差異較大。Dawson 等[38]回顧分析4 個數據庫近30 年的文獻，發現沒有足夠的證據推薦間歇推注與持續重力滴注其中一種輸注方式。林碧霞等[39]一項Meta 分析結果顯示，采取間歇滴注腸內營養可減少胃潴留、惡心嘔吐、便秘等腸內營養不耐受癥狀，但兩種輸注方式在腹瀉、腹脹發生率方面比較差異無統計學意義。也有研究表明，間斷輸注時速度快慢不易掌控，不利于術后病人對血糖控制及營養素的消化吸收，且輸注不當易誘發腸內營養不耐受的發生[40]。近年來，有學者根據不同研究對象，采取不同輸注方式、開展新型喂養方式等以尋求改善病人腸內營養不耐受的最佳喂養方式，但研究較少，且是否適用于食管癌病人，尚需今后開展大樣本、多中心、高質量的隨機對照試驗加以驗證。

1.6.6 腸內營養速度 腸內營養速度與腸內營養不耐受具有相關性。食管癌病人的胃腸道功能及營養狀況較其他術后病人有所不同，相關指南及研究未對食管癌這一特殊人群施行腸內營養時的速度控制進行明確闡述，臨床醫護人員常以經驗采取不同輸注速度。研究發現，輸入速度過快是引起病人腹脹、腹瀉、胃殘余量增加的主要原因[41?42]。輸入速度過慢時，由于重力作用導致的瓶內營養液呈下部分高滲、上部分低滲的濃度不均勻狀態，當部分高滲性的營養液進入胃腸道時易引發腸內營養不耐受等相關并發癥的發生。相關指南建議，接受腸內營養的病人應使用營養泵保障輸注的速度以及劑量，以減少腸內營養不耐受等相關并 發 癥 的 發 生[43?44]。

1.6.7 腸內營養溫度 研究認為，腸內營養制劑輸注溫度不穩定可增加病人出現腸內營養不耐受的可能性，且營養溫度過低是導致病人腹瀉的主要原因之一[45]。相關指南強調，腸內營養輸注量越大、速度越快、溫度越低，相關并發癥發生的可能性越大，合適的溫度再加上合適的速度會明顯減少其發生[44?46]。但對營養液溫度范圍及加熱方法未做出具體要求，且國內外學者對腸內營養制劑是否需要加溫仍存在爭議。歐美國家指南僅要求輸注前后溫水沖洗管道即可。國內研究認為，常溫營養液是最適宜的腸內營養溫度，不影響胃腸功能恢復的同時有利于減輕腸內營養不耐受癥狀[47?48]。Perry 等[49]對高熱環境中腸內營養制劑微生物污染進行跟蹤調查，指出配制腸內營養制劑的溫度不宜過高，否則會導致營養液細菌污染。有學者認為，腸內營養制劑的適宜溫度為37 ℃左右，有助于減輕腹瀉等腸內營養不耐受癥狀的發生[50]。也有學者指出，溫度＜37 ℃會引起腹瀉，溫度過高會引起燙傷，所以保證腸內營養制劑的溫度在38～40 ℃對病人來說非常重要[51]。臨床對腸內營養制劑加熱已成為一種常態且普遍采用加溫器管外加熱，管外加熱的效果受到很多因素的影響，加之臨床缺乏標準的加熱規范，因此，如何規范加熱以減少腸內營養不耐受等腸內營養相關并發癥也值得進一步研究。

1.7 醫療、護理服務流程 護士執行腸內營養流程及腸內營養不耐受癥狀評估及處理實施水平參差不齊，未來研究應增強科室腸內營養管理科學性與安全性，使醫護人員在腸內營養使用方面更科學、規范，及時、準確評估腸內營養不耐受，以期調整腸內營養策略，促進腸內營養的順利實施。

2 小結

綜上所述，對食管癌病人術后腸內營養不耐受的研究還處于起步階段，食管癌病人術后腸內營養不耐受現狀差異較大，影響因素眾多，包括年齡、疾病本身、低蛋白血癥、高血糖、手術導致腸道缺血再灌注損傷、藥物及腸內營養實施流程，其中年齡、高血糖、低蛋白血癥及腸內營養實施流程中制劑選擇、開始時間、途徑等還處于爭議階段。目前腸內營養不耐受已成為影響食管癌病人營養支持治療順利實施的主要因素，部分病人因此被迫終止營養治療。如何更好地定義腸內營養不耐受、降低腸內營養不耐受的發生率，應以病人腸內營養不耐受影響因素為切入點，從多方面、多環節入手，并從病人運動及心理等多維度對腸內營養不耐受進行研究，積極開展針對性的護理干預措施，提高營養支持治療的護理服務流程及質量。同時，注重針對病人家屬在院及居家營養健康教育的普適性及準確性，提高病人對營養支持治療的耐受性。