脂肪組織代謝異常與肥胖并發癥的關系

安靜，馬佶，尚靖通信作者)

(中國藥科大學中藥學院，江蘇 南京 211198)

0 引言

隨著肥胖人數在全世界范圍內顯著增加，與肥胖相關的代謝疾病逐漸成為影響人類健康的主要負擔。1990-2015年較高的BMI導致了400萬人死亡，1.2億人至殘[1]，其中與肥胖具有顯著相關性的疾病主要為心血管疾病，糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、慢性腎臟病、癌癥、肌肉骨骼疾病等[2]。根據脂肪在機體的分布不同將肥胖分為“代謝健康性肥胖”及“代謝不健康性肥胖”。“代謝健康性肥胖”指脂肪多分布在皮下，內臟脂肪并未顯著堆積，“代謝不健康性肥胖”指脂肪多分布在腹部深層及臟器周圍，內臟脂肪比例增加[3]。越來越多研究發現，脂肪在機體的分布情況相比于總體脂肪量與肥胖相關代謝疾病具有更顯著的相關性，這可能由于不同部位脂肪的功能及代謝機制不同[4]。脂肪通過其內分泌作用與其他組織進行交流進而影響了其他組織的代謝，這可能是肥胖并發癥發病的機制[5]。本文就不同部位脂肪組織代謝特點，能量過剩導致脂肪組織代謝異常的機制，靶向脂肪組織的藥物研發進行總結，進而探討以脂肪為靶點開發治療代謝性疾病藥物的前景。

1 不同部位脂肪功能及代謝特點

機體脂肪按照分布位置分為皮下脂肪，內臟脂肪，異位脂肪。皮下脂肪主要包括四肢脂肪(腹股溝脂肪)，腹部淺層脂肪，內臟脂肪主要包括腹部深層脂肪，臟器周圍脂肪(附睪脂肪，腎周脂肪，腸系膜脂肪)，異位脂肪主要為蓄積到其他組織中脂質。腹部脂肪組織的比例是導致與超重及肥胖相關健康風險的主要因素甚至可能是驅動因素[6]，這可能由于皮下脂肪及腹部脂肪代謝功能上存在差異造成的。

1.1 前脂細胞分化能力不同

脂肪組織可以通過體積擴張及數目增多增加脂肪體積，脂肪細胞體積擴張會造成脂肪細胞功能紊亂，而通過前脂細胞分化增多脂肪細胞數目能避免脂肪過多儲存在細胞中減小體積避免脂肪細胞功能異常[7]。在能量過剩情況下，皮下脂肪擴張主要通過增加脂肪細胞數目而非體積。相反，內臟脂肪擴張主要增加細胞的體積[8]。主要因為前脂細胞或者脂肪來源的祖細胞的數目在皮下脂肪中多于內臟脂肪，腹部皮下脂肪的前脂細胞的復制能力強于內臟脂肪[9]，內臟脂肪組織中的前脂細胞對TNFα誘導的凋亡相比于皮下脂肪更敏感。且皮下脂肪和內在脂肪中影響前脂細胞分化的內在基因IGF-1，PPARγ，IRS-1，C/EBPa表達不同[8]。由于皮下脂肪前脂細胞數目及分化能力強于內臟脂肪，因此，在能量過剩壓力下內臟脂肪細胞相比于皮下脂肪更容易發生功能紊亂。

1.2 脂肪因子表達及分泌不同

不同部位脂肪含有的細胞豐度不同，脂肪組織細胞種類主要有脂肪細胞，前脂細胞，免疫細胞，炎癥細胞等[10]。前脂細胞豐度皮下脂肪多于內臟脂肪，能量過剩情況下，內臟脂肪相比于皮下脂肪更易招募巨噬細胞，巨噬細胞豐度內臟脂肪顯著多于皮下脂肪[11]。由于細胞豐度在不同脂肪部位的不同，導致了分泌因子的不同。能夠改善胰島抵抗，炎癥脂肪因子脂聯素含量在皮下脂肪中多于內臟脂肪[12]；影響食欲，機體代謝的瘦素含量皮下脂肪多于內臟脂肪[13]；促炎性的炎癥因子TNFα，IL-6[14]，MCP-1[15]含量內臟脂肪多于皮下脂肪。由于脂肪因子表達及分泌不同，皮下脂肪相比于內臟脂肪對機體健康具有有益的調節作用。

1.3 對脂肪酸處理能力及脂解能力不同

脂肪組織通過攝入循環中NEFA進而合成脂質，通過脂解作用釋放脂肪酸來調節機體的能量代謝。正常飲食情況下，食物中的脂質更傾向于儲存在上半身脂肪組織中，同樣相比于皮下脂肪更容易儲存在內臟脂肪[16]。而在肥胖情況下，不同區域脂肪組織儲存脂肪的能力更是不同。大腿脂肪含量多的女性脂肪更容易儲存在大腿，而與肥胖女性相比肥胖男性脂肪多儲存在腹部脂肪中[17]。不同部位脂肪釋放NEFA能力也不同，上半身皮下脂肪相比于下半身皮下脂肪釋放NEFA能力強[18]。關于脂肪組織脂解作用，當高胰島素血癥發生時與非肥胖或下半身肥胖相比，上半身肥胖/內臟肥胖NEFA釋放更多。大腿脂肪對胰島素抗脂解作用較敏感，因此在肥胖時不會分泌過多的NEFA。內臟脂肪細胞相比于皮下脂肪細胞對胰島素的抗脂解作用的抵抗作用更強，因此更易發生胰島抵抗分泌NEFA[19]，但機制并不清楚。這可能與肥胖患者腹部或內臟脂肪細胞體積增大增加了對胰島素的抗性有關。

綜上所述，由于皮下脂肪及內臟脂肪在對脂質的處理能力，細胞種類及豐度，分泌脂肪因子等功能上的不同，造成了對機體代謝影響的不同。因此，皮下脂肪擴張與胰島素敏感性增加和低血脂低血糖具有顯著相關性，而內臟脂肪擴張與胰島抵抗，異位脂質蓄積，NAFLD等具有顯著相關性。

2 脂肪組織代謝異常與機體代謝的機制

2.1 脂肪組織炎癥與機體代謝的關系

當脂肪細胞體積增加時，脂肪細胞受到機械壓力產生趨化因子招募循環中的巨噬細胞，并促進巨噬細胞M1極化，脂肪組織處于慢性炎癥狀態[10]。巨噬細胞分泌的炎癥因子會干擾脂肪細胞代謝，導致胰島抵抗促進脂解作用，脂肪組織分泌大量的NEFA[20]。脂肪組織具有較高的可塑性，能量過剩導致脂肪細胞代謝異常是一個循序漸進的過程。攝入過多能量時，脂肪組織會產生適應性反應，通過產生低度炎癥，促進血管生成及促進前脂細胞分化等應對壓力。當脂肪組織調節能力達到極限，會產生非適應性反應，脂肪組織處于持續性性的低度慢性炎癥，進而誘發胰島抵抗及脂解[10]。但面對高脂飲食的挑戰，脂肪細胞代謝異常發生發展的機制仍未探究清楚。當攝入過多的能量，脂質會優先的儲存在皮下脂肪及少部分儲存在內臟脂肪，當皮下脂肪通過擴張體積及增加細胞數目擴大儲脂的能力不足時，過多的能量則趨向于儲存在內臟脂肪及肝臟中[7]。隨著細胞體積的擴大，脂肪細胞功能紊亂并分泌趨化因子招募巨噬細胞，加劇炎癥及胰島抵抗的發生。脂肪組織炎癥是一種慢性代謝性炎癥，表現為巨噬細胞極化方式變化，M1型巨噬細胞增多，M2型巨噬細胞減少，并表現為巨噬細胞分布于壞死的脂肪細胞周圍形成冠樣結構[21]。隨著M1型巨噬細胞數目增加，脂肪組織促炎性炎癥因子TNFα，IL-6，IL-1β表達增加[22]。炎癥會促進脂代謝異常，炎癥因子TNFα通過cAMP-PKA通路促進脂酶HSL，ATGL磷酸化加速脂解TG，釋放過多的NEFA進入循環中，進一步儲存在內臟脂肪或者異位組織中[23]。TNFα還可以通過MAPK通路抑制Perilipin，PPARγ，Adiponectin(APN)等脂肪生成基因的表達進而抑制前脂細胞的分化，還可以通過抑制LPL酶活降低脂解脂蛋白能力抑制脂質生成而增加循環中LDL含量[24]。炎癥也能夠促進脂肪細胞發生胰島抵抗，胰島抵抗發生時，會抵抗胰島素的抗脂解作用，趨向于脂解釋放大量的NEFA[25]。而此時內臟脂肪脂質生成作用增強，脂肪酸攝取及轉運，脂質合成通路表達增強。因此，當攝入過多的能量造成脂肪組織擴張時，脂肪組織發生炎癥影響脂肪細胞胰島素及脂代謝通路，進而影響機體胰島抵抗及脂代謝異常的發生。

2.2 脂肪組織脂肪因子分泌紊亂與機體代謝的關系

肥胖不僅會造成脂肪組織炎癥還會干擾脂肪組織的分泌功能。脂肪組織作為機體最大的內分泌器官之一，通過合成并分泌大量的激素，細胞因子，細胞外基質蛋白，生長因子及血管活性因子等脂肪因子調節機體代謝平衡[26]。其中廣泛研究的包括調節炎癥的TNFα，IL-6，調控機體胰島抵抗、脂代謝、炎癥及改善動脈粥樣硬化的APN[20]，調控機體能量代謝的Leptin[27]及影響心血管健康和胰島抵抗的抵抗素[28]。但當脂肪組織功能異常時，其他脂肪因子的分泌也會發生改變進而影響脂肪組織及機體的代謝平衡。較多的證據表明WNT-5A通過依賴于β-catenin通路發揮抗血管生成及促進脂肪炎癥的作用[29]，并且也有研究發現WNT通路能夠調節脂肪分布[30]。肥胖會增加血清中WNT-5A含量，而經過胃旁路手術后降低血清含量并改善機體代謝[31]。SFRP-5能夠與WNT-5結合并抑制其功能進而發揮了抑制脂肪炎癥及改善胰島抵抗的作用，提示SFRP-5為一種抗炎的脂肪因子[32]。Lipocalin 2(LCN-2)是一種糖蛋白，在肝臟和脂肪組織均表達。最近研究發現LCN-2在肥胖的db/db小鼠及人的VAT中表達增加，并且與肥胖及胰島抵抗具有相關性[33]。YKL-40參與了內在免疫激活，并且在組織炎癥及ECM重塑上發揮作用。作為一種生長因子能夠產生致癌作用促進肥胖相關的結腸癌發展。在肥胖小鼠循環及脂肪組織中表達增加，被認為是一種新的與胰島抵抗相關的炎癥因子，其表達增加與炎癥因子MCP-1，IL-6，CRP等具有顯著相關性[34]。除此之外，YKL-40在慢性肝臟疾病中分泌增加并與肝臟功能指標AST和ALT具有相關性[34]。趨化素或者視黃酸受體反應2(RARRES2)是能夠調節脂肪生成，葡萄糖代謝，招募單核細胞的脂肪因子。趨化素及其受體在脂肪組織高表達并且發現與代謝綜合征及炎癥標志物具有顯著相關性[35]。TNC是一種調節細胞外基質的糖蛋白，在慢性炎癥中永久表達。與多種配體結合，被認為是TLR4內在激活劑進而促進內在免疫及適應性免疫反應。在伴有NAFLD及T2D或者單純肥胖患者中，TCN在內臟脂肪表達增加[35]。FGF21主要由肝臟及脂肪組織產生，通過FGFR及β-Klotho共受體發揮改善能量平衡的作用，并作為一種潛在的治療肥胖及并發癥的藥物作用靶點被開發[36]。ob/ob小鼠及飲食誘導的肥胖小鼠循環中FGF21水平增加，FGF21水平與肥胖相關的T2D及血糖水平具有相關性[37]。FGF21在不同脂肪發揮不同作用，有研究發現FGF21能促進皮下脂肪擴張改善胰島抵抗，但對內臟脂肪無作用[38]。IGFBPs是類胰島素生長因子結合蛋白，具有調節增值，存活，遷移，衰老，自噬和血管生成等作用[39]。IGFBP4被報道影響脂肪生成及脂肪分布[40]，IGFBP6能夠調節肝細胞脂滴形成，甘油三脂合成，脂質生成的作用，IGFBP2能夠調節中樞神經系統，可以改善創傷后應激障礙大鼠的行為學。因此，脂肪因子與機體的健康息息相關，肥胖時脂肪因子分泌異常會導致疾病的發生發展。

3 靶向脂肪組織治療代謝疾病的藥物

脂肪大量堆積及分布異常與慢性代謝疾病的發展具有顯著相關性，比如2型糖尿病，NAFLD，心血管疾病，高血壓等[41]。脂肪組織作為機體最大的內分泌組織，通過分泌脂肪因子，NEFA，炎癥因子等影響了機體的代謝。但通過作用于脂肪組織改善機體代謝的藥物的研究較少，現在在研或者上市的藥物主要通過改善脂肪炎癥，促進脂肪棕色化，及調節脂肪因子分泌[42]。因此，總結了作用于脂肪組織改善機體代謝的在研藥物。

3.1 通過改善脂肪炎癥的藥物

主要有IKKε或者TBK1抑制劑Amlexanox[43]，能夠降低 脂 肪 炎 癥。TNFα抑 制 劑Etanercept及Infliximab[44]，能夠 改 善 胰 島 抵 抗。CRP，TNF和IL-6抑 制 劑Salsalate[45]，能夠促進APN分泌并降低HBA1c。GPR120激動劑GSK-137647[46]，能夠降低巨噬細胞滲透到脂肪組織從而降低脂肪炎癥。CCR2拮抗劑CCX140B[47]能夠阻斷巨噬細胞趨化至脂肪組織。LTB4R1抑制劑CP105696[48]通過降低炎癥進而促進胰島敏感性。

3.2 通過促進脂肪棕色化及米色化的藥物

主要有β-腎上腺素受體激動劑Myrbetriq[49]，能夠激活棕色脂肪促進產熱。線粒體非耦合劑DNPME[50]通過促進脂肪組織棕色化進而促進胰島素敏感性。白色脂肪米色化因子Fexaramine[51]能夠增加能力消耗。

3.3 調節脂肪因子的藥物

主要有瘦素類似物Metreleptin[52]，能夠通過JAK-STAT3通路增加能力消耗。脂聯素及脂聯素受體激動劑AdipoRon[53]通過ADIPOR1/2促進神經酰胺酶活性，可以改善葡萄糖不耐受和胰島素抵抗，增加運動耐力，甚至延長HFD喂養的db/db小鼠的壽命。FGF21類似物PF05231023[54]，能夠降低脂質及血糖，并促進PPAR活性。

3.4 通過作用于PPAR信號的藥物

主要有MEK抑制劑dabrafenib[55]，能夠脂肪組織PPARγ表達進而改善胰島抵抗。SIRT1激活劑Resveratrol[55]，通過增加SIRT介導的脫乙酰化，抑制脂解及炎癥。

近年來對脂肪組織的深入研究發現脂肪組織不僅調控了機體能量代謝還參與許多生理過程，機體脂肪分布及脂肪組織功能障礙與代謝紊亂，胰島抵抗，NAFLD，心血管疾病具有相關性。脂肪組織按照按照分布部位分為皮下脂肪及內臟脂肪，不同脂肪組織代謝功能不同，因此對機體的影響不同。皮下脂肪由于細胞體積小，前脂細胞數量多且分化能力強，炎癥細胞數量少，不易發生胰島抵抗因此對機體代謝是有益的。而內臟脂肪由于在解剖位置上通過門靜脈直接與肝臟進行相互作用，且細胞體積大、前脂細胞數量多、炎癥細胞數量多、易于發生胰島抵抗及脂解，因此內臟脂肪增多容易造成代謝異常。脂肪組織擴張容易發生代謝功能異常，表現為炎癥加劇、胰島抵抗、脂代謝異常易于發生脂解，進而造成機體糖脂代謝紊亂。脂肪組織作為機體最大的內分泌器官，通過分泌脂肪因子影響機體代謝。但當脂肪組織功能異常時，脂肪因子分泌紊亂，影響了疾病的發展。脂肪組織與機體代謝密切相關，但市場上還未與靶向脂肪組織的藥物。因此開發改善脂肪組織代謝異常的藥物，能夠促進肥胖及肥胖相關并發癥的治療。