內臟脂肪型絲氨酸蛋白酶抑制劑與臨床疾病關系的研究進展

武艷麗，楊永歆

(天津市第二醫院 內分泌科，天津 300150)

脂肪組織不僅是儲能器官，還可分泌諸多脂肪因子，內臟脂肪型絲氨酸蛋白酶抑制劑(visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor，Vaspin)是其中之一。有研究者首先從大鼠的內臟脂肪組織中分離得到[1]，后在人體中發現人Vaspin基因編碼的蛋白質由415個氨基酸殘基組成，相對分子質量為45 kDa。目前發現它在脂肪組織、肝、胰腺、胃、主動脈、冠狀動脈等血管外膜及心包臟層周圍脂肪中都有表達，與糖尿病及其慢性并發癥、冠狀動脈疾病等相關，相關研究總結如下。

1 Vaspin與2型糖尿病及其慢性并發癥

1.1 Vaspin與2型糖尿病有研究發現糖尿病患者Vaspin水平升高，在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)中與糖化血紅蛋白、血糖水平呈正相關[2]。Vaspin通過抑制人組織型激肽釋放酶活性和逆轉白色脂肪組織胰島素抵抗相關基因的表達來增加胰島素敏感性。Vaspin水平增高可能是機體對胰島素抵抗(insulin resistance，IR)和糖代謝受損的一種代償反應，是糖尿病及其慢性并發癥的保護因素[3]。

1.2 Vaspin與T2DM視網膜病變糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病的常見并發癥。馬彥等[4]發現Vaspin在無DR組、對照組、增殖期DR組、背景期DR組中的表達水平依次下降，Vaspin水平與疾病嚴重程度呈負相關。但國內一項單中心研究結果與此相反，該研究評估了372名T2DM患者的Vaspin水平與DR、威脅視力的DR(vision-threatening DR，VTDR)的關聯，DR和VTDR患者的Vaspin水平升高[5]。Vaspin水平每增加1個單位，T2DM患者發生DR的概率增加1.85倍，發生VTDR的概率增加3.76倍。Vaspin水平與T2DM患者發生DR和VTDR的風險呈正相關。

1.3 Vaspin與T2DM腎病糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病的另一種常見并發癥。有研究發現，隨腎損傷的加重，DN患者Vaspin水平不斷升高，可能與炎癥反應和氧化應激加劇有關[6]。Mihanfar等[7]發現DN患者的Vaspin水平下降，同時一氧化氮代謝產物水平升高。Vaspin水平降低可能是DN的危險因素，一氧化氮水平升高可能是其防御機制。Karadag等[8]測定了不同階段DN患者的Vaspin水平及其與炎癥參數的相關性。選取106例成人T2DM患者(不合并慢性炎癥性疾病)，根據DN階段進行分組，發現年齡和白介素-6是影響Vaspin水平的主要決定因素。Vaspin水平在DN早期不會改變，在腎小球濾過率下降的患者體內表達較高，可能與腎病不同階段炎癥反應增加有關，而與腎病階段無關。

1.4 Vaspin與T2DM周圍神經病變糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)臨床表現多樣，患者可出現麻木、皮膚瘙癢、針刺樣疼痛等不適，嚴重影響生活質量。張靜[9]發現Vaspin是影響DPN的獨立因素，Vaspin水平升高與DPN的發生有關。寧改君等[10]也發現Vaspin是DPN發生的獨立危險因素，通過分析受試者工作特征曲線發現Vaspin診斷DPN的特異度和敏感度高，臨床上可作為輔助診斷及評估DPN嚴重性的參考依據。

由上可見，T2DM患者合并慢性并發癥時其Vaspin水平升高或降低未成定論。Vaspin水平變化不僅與胰島素抵抗有關，還與并發癥的嚴重程度及其病理變化有關，有待進一步研究。

2 Vaspin與1型糖尿病

目前有關1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)的數據來源于動物模型，在動物模型中關于脂肪細胞因子的行為了解甚少。Akta等[11]觀察了T1DM大鼠的脂聯素、瘦素、Vaspin水平，發現糖尿病組Vaspin和脂聯素水平低于對照組，瘦素水平高于對照組。Li等[12]觀察Vaspin對T1DM心肌病大鼠心肌纖維化和心功能的影響，發現Vaspin治療8周后，大鼠的心功能、心肌細胞凋亡情況、心肌組織形態和線粒體形態得到改善。Vaspin通過增強自噬和抑制炎癥反應來預防T1DM心肌病大鼠的心肌損傷。尚需更多的研究來解釋Vaspin與T1DM的關系，該領域的新研究將為鑒定T1DM的新生物標志物開辟新視野。

3 Vaspin與冠狀動脈疾病

3.1 Vaspin與心絞痛、心肌梗死冠狀動脈疾病(coronary artery disease，CAD)是全球范圍內的主要死亡原因之一，臨床分型包括心絞痛、心肌梗死等。Vaspin在其中起保護作用，可通過抑制巨噬細胞泡沫細胞形成以及血管平滑肌細胞遷移和增殖來抑制動脈粥樣硬化；還可通過增加膠原蛋白水平和減少斑塊內巨噬細胞與血管平滑肌細胞的比例來促進斑塊穩定；還可通過PI3K/Akt信號通路改善內皮細胞功能[13-14]。有研究發現Vaspin水平在不穩定型心絞痛患者中下降，并與疾病嚴重程度有關。Bozaci等[15]納入了88例穩定型心絞痛的冠狀動脈造影患者，發現Vaspin水平與涉及的血管數目無關，Vaspin不是反應穩定型心絞痛患者血管病變程度的敏感指標，潛在原因可能是患者的炎癥級聯反應和氧化應激未發生明顯變化。閆美玉等[16]觀察接受皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)患者左心室重構與白介素-6和Vaspin水平的相關性，發現在左心室重構過程中，早期AMI患者體內白介素-6水平升高，Vaspin水平下降，提示在臨床上發生AMI后應觀察二者的變化，以早期干預左室重塑，進而預防心力衰竭。

3.2 Vaspin與冠狀動脈支架內再狹窄PCI是冠狀動脈狹窄最重要的治療方式。盡管引入了藥物洗脫支架，但支架內再狹窄(in-stent restenosis，ISR)仍是長期結果的局限性。國內有研究發現Vaspin水平對PCI術后發生ISR的預測效能較好[17]。Kastl等[18]選取85例穩定型CAD患者，采用藥物洗脫支架的和PCI治療，隨訪8個月，14例患者發生ISR，其Vaspin水平降低。Vaspin水平高于1.35 μg·L-1的患者體內未觀察到再狹窄，置入支架患者的Vaspin水平與晚期管腔丟失也存在一定相關性。PCI置入藥物洗脫支架后發生ISR的可能性與介入前Vaspin低水平相關。在PCI之前檢測Vaspin水平可能有助于預測支架置入后發生ISR的風險。

3.3 Vaspin與主要不良心血管事件一項為期5 a的回顧性研究調查了CAD患者和非CAD患者Vaspin水平與預后的相關性，對189例患者隨訪5 a，其中63例患者經歷了主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)。在CAD和非CAD患者中，Vaspin水平高者左室射血分數升高。Kaplan Meier生存曲線表明，在整個人群和非CAD患者中，Vaspin水平低的患者發生MACE的概率更高。多變量分析得出Vaspin是MACE的獨立預測因子，尤其在非CAD患者中。Vaspin可能是預測胸痛患者MACE的有用生物標志物[19]。另一項研究發現血清Vaspin對預測MACE的發生具有較高價值，Vaspin水平高的患者的無MACE生存時間較長[20]。

由上可見，Vaspin參與了CAD發生的一系列過程，包括心絞痛、心肌梗死、預測ISR和MACE的發生，Vaspin可作為預測CAD發生的相關因子。CAD的治療目標是對抗動脈粥樣硬化和相關疾病，以維持血管健康。

4 Vaspin與多囊卵巢綜合征

研究發現Vaspin水平與多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)之間呈正相關，可能是由于PCOS患者體內脂肪組織較多。Dogan等[21]研究表明PCOS患者的Vaspin水平與體質量指數(body mass index，BMI)無關。Franik等[22]評估循環中的Vaspin水平與營養狀況(以BMI為基礎進行評估)及IR之間的關聯，發現體質量正常以及肥胖的PCOS患者Vaspin水平均低于非PCOS組，體質量正常以及肥胖的PCOS患者的Vaspin水平一致。PCOS患者血漿Vaspin水平與人體測量學參數無關。非PCOS患者Vaspin水平與BMI呈負相關，與葡萄糖、胰島素水平及胰島素抵抗指數無關。Vaspin與PCOS的關系及影響因素有待進一步研究。

5 Vaspin與腫瘤

國外一項研究發現肝癌患者的Vaspin水平升高[23]。與無病毒病因的肝癌患者比較，病毒性肝癌患者的血清Vaspin水平更高。IR越嚴重的患者Vaspin水平更高。Vaspin高表達可能是肝癌患者對IR的一種補償機制，血清Vaspin高表達可能與癌癥分級和肝硬化嚴重程度無關。結直腸癌是高度異質性的惡性腫瘤，偏最小二乘路徑模型可以用于評估預后變量與疾病進展狀態之間的復雜關系。Kan等[24]通過此模型共分析了89個結腸癌組織樣本，發現進展型結腸癌患者的Vaspin水平較高，Vaspin的高表達是結直腸癌進展的潛在指標。關于Vaspin與腫瘤關系的研究甚少，有待更多的研究來闡述。

綜上所述，Vaspin是一種具有多種作用的內臟脂肪因子，可改善胰島素抵抗，延緩動脈粥樣硬化和增加斑塊穩定性，參與機體的氧化應激反應和炎癥反應等，與Vaspin相關的疾病較多，有些研究結果不一致，在某些特定疾病狀態下的具體機制尚不明確，可能與研究的樣本量、種族等有關，仍需多種族、多中心、大樣本研究來進一步驗證，具體機制有待進一步闡明。