中醫藥治療多囊卵巢綜合征伴高雄激素血癥研究進展※

匡洪影 李木杉 劉曉秋 艾雯霞 劉 莎 吳開明

(黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院婦科二科，黑龍江 哈爾濱 150040)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一種常見的婦科內分泌疾病，以稀發排卵、卵巢多囊改變、雄激素過高為特征[1]，常伴胰島素抵抗和肥胖等表現，是心血管疾病和糖尿病的危險因素之一[2]。人體內雄激素主要包括睪酮(T)、脫氫表雄酮(DHEA)、雄烯二酮(AND)等。高雄激素血癥(hyperandrogenemia，HA)是指在正常月經周期的卵泡期，血清中T濃度超過2.44 nmol/L，這是PCOS患者最主要的內分泌特征。PCOS患者促性腺激素分泌異常使其雄激素過多表達，從而抑制卵泡發育，形成卵巢多囊樣改變。而血清中胰島素水平升高也會刺激雄激素合成，使卵巢產生過多的T、AND和DHEA[3]。HA可能在PCOS內分泌代謝紊亂中起重要的作用。目前，PCOS的治療方式有藥物、手術、心理干預以及輔助生殖技術等[4-6]。針對PCOS伴HA患者，臨床常以口服炔雌醇環丙孕酮片等激素類藥物治療，存在治療周期長且停藥后易復發等問題。近年來，眾多研究證實中醫藥治療PCOS療效確切，優勢明顯[7-8]，越來越多的患者尋求中醫藥治療。茲將近年來中醫藥治療PCOS伴HA研究進展綜述如下。

1 病因病機

中醫古籍中無“多囊卵巢綜合征”這一病名的記載，現代臨床常根據PCOS患者的臨床癥狀將其歸于“月經后期”“崩漏”“閉經”“不孕癥”“癥瘕”等范疇。關于PCOS的病因病機，各醫家見解雖有不同，但普遍認為與腎、肝、脾三臟功能及沖任失調有關。《素問·上古天真論》云：“女子七歲，腎氣盛，齒更發長；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也。”先天腎氣充盛，后天水谷精微充足，任通沖盛，則血海能夠按時滿溢，月經如期而至。若腎—天癸—沖任—胞宮生殖軸功能紊亂，或臟腑功能失調，則可發展為月經后期、閉經甚至不孕。近年來研究認為，PCOS伴HA的主要病機為腎虛和肝郁[9-10]，并與脾虛、沖任失調有關。

1.1 腎虛 腎為先天之本，主藏精，與氣血關系密切。腎中所藏之精是構成和維持人體生命活動，促進人體生長發育和生殖的基本物質。腎藏精，而精化氣，腎精足則腎氣充，腎精虧則腎氣衰。腎精足、腎氣充則可化生天癸，保證月經按時來潮，若腎精及腎氣衰少，天癸衰減，血海不能按時滿溢，則月經后期、閉經、不孕。周惠芳認為，腎虛是PCOS發生的根本原因，腎精虧虛，無以滋養，則卵子難以發育成熟，陰虛火旺則多毛、面部痤瘡；腎陽虧虛，鼓動無力，則卵子無法排出，導致月經稀發、閉經、不孕[11]。

1.2 肝郁 肝體陰而用陽，既主疏泄又主藏血，調節全身氣機和血液，調暢情志。女子以肝為先天，肝的生理功能與月經、生殖關系十分密切。肝疏泄有度，則氣血調暢，經脈通利；肝藏血則為月經提供物質基礎，肝血充足則“任脈通，太沖脈盛，月事以時下”[12]。女子素體抑郁或情志內傷，引起肝氣郁結，疏泄不及，則胞脈閉阻，經血不能下達，發為月經后期、閉經；或郁久化熱犯肺，肺熱熏蒸顏面，則見面部痤瘡、毛發濃密、皮膚粗糙等。

1.3 脾虛 脾為后天之本，主運化水谷和輸布精微，為氣血生化之源。侯麗輝教授認為，脾虛痰濕是PCOS發病的基本病機[13]。素體肥胖或平日飲食不節，嗜食肥甘厚味，致脾虛失運，津液輸布失常，水濕內停，日久生痰，即“脾為生痰之源”。痰濁壅塞胞宮，阻礙氣血運行，可表現為月經后期、閉經、不孕或卵巢多囊樣改變等特征；若痰濁泛溢于肌膚，則可見形體肥胖、多毛或痤瘡等癥狀。

1.4 沖任失調 沖任二脈屬奇經八脈，沖脈可調控十二經脈氣血，素有“血海”之稱；任為陰脈之海，主胞胎，與女子妊娠養胎有關。《臨證指南·調經》批注云“經帶之疾，全屬沖任”；朱丹溪云“婦人久無子者，沖任脈中伏熱也”。說明女性生長、發育、生殖等功能與沖任二脈密切相關[14]。脾、肝、腎功能失調均可導致沖任損傷，任虛沖衰，則月事不來而無子[15]。《靈樞·五音五味》載：“婦人無須者，無血氣乎？歧伯曰：沖脈任脈皆起于胞中，上循背里……會于咽喉，別而絡唇口，血氣盛則充膚熱肉，血獨盛則澹滲皮膚生毫毛。”認為女性唇口皮膚毫毛的產生與沖任氣血失調有關。沖任之氣血本應按期下注為經血，若氣血運行不暢，日久郁而成熱，沖任下虛上盛，氣血沿沖任之脈上溢唇口，則致經脈循行之處產生過多毫毛，這一理論恰與PCOS伴HA患者多毛的表現相符合，且PCOS伴HA患者多毛發生的部位如會陰、前胸、口周等處均為沖任二脈循行所過之處。《女科撮要》曰“十二經脈，三百十五絡，其血氣皆上注于面”，沖任不調，則血海不能按時滿盈，腎之陰陽失調，在外表現出陽盛狀態，加之恣食膏粱厚味，濕熱內蘊，則產生痤瘡。

總之，PCOS伴HA的發病機制較為復雜，涉及到腎、肝、脾三臟，沖任二脈及痰飲、瘀血等病理產物，且為本虛標實之證。

2 中醫治療

2.1 辨證論治 關于PCOS的證型分類，諸醫家意見各不相同[16-17]，但總體可歸納為脾虛證、腎虛證、肝郁證、痰濕證及其他證型[18]，臨床所見多為復合證型或兼夾證候，難以完全區分，臨床醫生往往根據患者的臨床表現及分型予以辨證治療。劉玉蘭等[19]采用地黃丸合芎歸二陳湯加減(藥物組成：熟地黃、山茱萸、山藥、牡丹皮、澤瀉、茯苓、川芎、當歸、法半夏、陳皮、丹參、柴胡、香附)治療腎虛血瘀型PCOS伴HA患者60例，并與炔雌醇環丙孕酮片口服治療60例對照觀察。結果顯示，觀察組患者T、雙氫睪酮(DHT)、硫酸脫氫表雄酮(DHEAS)、游離睪酮指數(FAI)、黃體生成激素(LH)、催乳激素(PRL)水平及LH/卵泡刺激素(FSH)比值均低于對照組(P<0.05)，性激素結合球蛋白(SHBG)、FSH水平均高于對照組(P<0.05)；觀察組患者多毛、腎虛血瘀證評分均低于對照組(P<0.05)，卵巢體積小于對照組(P<0.05)；觀察組月經恢復率為86．67%，高于對照組的68.33%(P<0.05)；觀察組患者排卵恢復率為78.33%，高于對照組的56.67%(P<0.05)。提示地黃丸合芎歸二陳湯加減治療腎虛血瘀型PCOS伴HA，可改善患者的臨床癥狀和血清生化指標，調節內分泌指標，促進患者月經和自發排卵恢復，臨床療效優于西醫治療。劉曉霞等[20]用化瘀消癥湯(藥物組成：桃仁、山藥、枳殼、土鱉蟲、半枝蓮、紅花、制香附、玄參、三棱、川牛膝、莪術、海藻、雞內金、水蛭)治療血瘀型PCOS伴HA患者28例，并與炔雌醇環丙孕酮片治療28例對照觀察。結果，研究組有效率(96.43%)顯著高于對照組(71.43%，P<0.05)，E2水平高于對照組(P<0.05)，T、LH、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、FSH、瘦素(LEP)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、空腹胰島素(FINS)、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)水平、雙側卵巢體積及卵巢內部卵泡數目均低于對照組(P<0.05)。說明化瘀消癥湯可以改善PCOS伴HA患者代謝和內分泌功能，增強卵巢儲備功能。鄧麗玲等[21]采用丹梔逍遙散加減治療肝郁血熱型PCOS伴HA患者40例，并與炔雌醇環丙孕酮片治療40例對照觀察。結果顯示，研究組皮損總有效率(95.0%)高于對照組(75.0%，P<0.05)，血清T水平低于對照組(P<0.05)。提示丹梔逍遙散較炔雌醇環丙孕酮片能更有效地降低PCOS伴HA患者體內T水平，改善痤瘡引起的皮損，且無不良反應，更易被患者接受。蘇萌[22]采用益腎調肝湯(藥物組成：菟絲子、熟地黃、山茱萸、巴戟天、龜甲、當歸、白芍、赤芍、香附等)治療腎虛肝郁型PCOS伴HA患者33例，總有效率87.10%，中醫證候總有效率93.55%,T、AND、DHEAS、LH水平均較治療前下降(P<0.05)，痤瘡明顯改善(P<0.05)。

2.2 中藥周期療法 中藥周期療法是根據月經周期中不同時期的氣血陰陽消長轉化規律，采取周期性用藥的一種療法。劉玲玲[23]采用補腎疏肝調周法治療PCOS伴HA患者33例，月經前半周期(卵泡期)采用滋陰補腎養血調經2號方(藥物組成：熟地黃、當歸、白芍、山茱萸、女貞子、枸杞子、龜甲膠、郁金、甘草等)補腎滋陰，理血調經；月經后半周期(黃體期)采用調經3號方(藥物組成：首烏藤、當歸、白芍、炒白術、香附、丹參、郁金、川楝子等)疏肝解郁，理氣調經。3個月經周期后，患者T、DHEAS、AND、LH、LH/FSH及FINS、HOMA-IR顯著降低，且隨著服藥周期的增加，排卵率越來越高。證實了中藥周期療法可通過調節下丘腦—垂體—卵巢軸功能和性腺激素改善PCOS伴HA患者排卵情況。孫玉英等[24]采用滋陰補陽方序貫法治療PCOS伴HA患者33例，卵泡期服用滋陰方(藥物組成：干地黃、山茱萸、菟絲子、紫河車、當歸、白芍)，經前期服用補陽方(藥物組成：巴戟天、續斷、補骨脂、淫羊藿、黨參、山藥)，并與炔雌醇環丙孕酮片聯合地塞米松治療32例對照觀察。結果顯示，2組血清T、DHEAS、SHBG、LH水平及癥狀評分均較本組治療前下降(P<0.05)，且觀察組LH、T、DHEAS水平及癥狀評分均低于對照組(P<0.05)。劉歡[25]采用中藥周期療法聯合胰島素增敏劑治療PCOS伴HA患者54例，經后期(月經周期第5～16 d)服用促卵泡方(藥物組成：女貞子、墨旱蓮、桑椹、枸杞子、淫羊藿、菟絲子、炒杜仲、川續斷、桑寄生、覆盆子、山茱萸、熟地黃、當歸、白芍、川芎、黃芪、炒白術、甘草、五味子)，經前期(月經周期第17 d～下次來潮)采用黃體方(藥物組成：淫羊藿、菟絲子、桑寄生、川續斷、阿膠、炒杜仲、山藥、白芍、黃芪、炒白術、紫蘇梗、巴戟天、陳皮、甘草)，月經期(月經周期第1～4 d)采用經期方(藥物組成：當歸、益母草、白芍、赤芍、澤蘭、烏藥、郁金、香附、丹參、甘草、川牛膝、牡丹皮、茯苓、五靈脂)治療。并與炔雌醇環丙孕酮片治療54例對照觀察。結果顯示，治療組臨床療效優于對照組(P<0.05)，中醫證候評分及多毛、痤瘡評分均低于對照組(P<0.05)，血清T、DHEAS水平均低于對照組(P<0.05)。張媛[26]采用補腎調周法治療PCOS伴HA患者60例，行經期予五味調經湯加減(藥物組成：丹參、五靈脂、蒲黃、赤芍、川續斷、茯苓、澤蘭、益母草、王不留行、夏枯草、瞿麥、葛根)，經后期予歸芍地黃湯加減(藥物組成：赤芍、白芍、茯苓、山茱萸、當歸、川續斷、杜仲、桑寄生、菟絲子、熟地黃、炙鱉甲、淮山藥、夏枯草、瞿麥、葛根、生薏苡仁)，經間期予補腎促排卵湯加減(藥物組成：生地黃、熟地黃、紅花、當歸、五靈脂、淮山藥、茯苓、赤芍、白芍、川續斷、菟絲子、牡丹皮、山茱萸、瞿麥、夏枯草、葛根、生薏苡仁)，經前期予毓麟珠合越鞠丸加減(藥物組成：赤芍、白芍、丹參、牡丹皮、菟絲子、鹿角片、五靈脂、川續斷、淮山藥、山茱萸、茯苓、夏枯草、瞿麥、葛根、香附)。結果顯示，補腎調周法治療不同表型(肥胖和非肥胖)PCOS伴HA患者臨床療效肯定，可降低T、LH、LH/FSH、DHEAS水平，升高SHBG、E2水平，同時改善痤瘡、多毛、腎虛證候及竇卵泡數，改善卵巢多囊狀態。

2.3 經驗方治療 尹倩等[27]用補腎化痰方(藥物組成：丹參、淫羊藿、黃芪、茯苓、蒼術)治療PCOS伴HA患者30例，并與炔雌醇環丙孕酮片口服治療32例對照觀察。結果顯示，治療3個月經周期后，治療組臨床總有效率(96．67%)高于對照組(75.00%，P<0.05)，T水平低于對照組(P<0.05)，卵巢體積小于對照組(P<0.05)。且停藥3個月后復查時，治療組T水平及卵巢體積仍低于對照組(P<0.05)。黃三秀等[28]采用補腎化痰方(藥物組成：菟絲子10 g，鹿角片10 g，覆盆子10 g，山茱萸10 g，蒼術10 g，白術10 g，香附10 g，當歸10 g，茯苓10 g，澤蘭10 g，澤瀉10 g，陳皮10 g，芥子6 g，半夏6 g，川芎9 g)治療PCOS伴HA患者49例，并與炔雌醇環丙孕酮片口服治療對照觀察。結果顯示，3個月經周期后，治療組T水平和痤瘡評分均明顯低于對照組(P<0.05)。王璐等[29]采用陳氏育卵湯(藥物組成：黃芪、炒山藥、炒當歸、川芎、熟地黃、炒白芍、菟絲子、淫羊藿、杜仲、玉竹、龜版、鱉甲、紫石英)治療PCOS伴HA患者45例，并與炔雌醇環丙孕酮片治療45例對照觀察。結果顯示，2組治療后血清T、LH、LH/FSH水平較本組治療前明顯下降(P<0.05)，SHBG水平較治療前升高(P<0.05)，多毛及痤瘡評分較治療前下降(P<0.05)，且中藥組與西藥組比較差異均有統計學意義(P<0.05)。說明陳氏育卵湯治療能有效改善PCOS伴HA患者內分泌水平，改善其高雄激素狀態，達到促進卵泡發育的目的。呂霄等[30]采用夏桂成經驗方清心滋腎湯加減化裁(藥物組成：鉤藤、蓮子心、黃連、熟地黃、茯苓、山茱萸、淮山藥、合歡皮、紫貝齒、太子參)治療PCOS伴HA腎陰虛火旺證患者50例，并與炔雌醇環丙孕酮片治療50例對照觀察。結果顯示，觀察組T、DHT、LH、PRL水平均明顯低于對照組(P<0.05)，FSH、SHBG水平明顯高于對照組(P<0.05)，痤瘡評分、多毛評分及卵巢體積明顯低于對照組(P<0.05)，月經恢復率、排卵恢復率及總有效率均明顯高于對照組(P<0.05)。

3 中藥單體治療

近年來，越來越多的研究采用中藥單體治療PCOS伴HA，取得了一定的進展。

3.1 小檗堿 小檗堿又名黃連素，是黃連的提取物，屬季銨類化合物[31]。臨床上小檗堿最早用于治療腹瀉。Lee Y S等[32]研究發現，小檗堿對胰島素抵抗Wistar大鼠模型有胰島素增敏作用，故近年來小檗堿成為治療PCOS的研究熱點。桑敏等[33]發現，PCOS患者卵巢顆粒細胞存在糖代謝障礙且雄激素分泌增加，而小檗堿干預后，不僅能增強其卵巢顆粒細胞的葡萄糖攝取能力，還能抑制T分泌。劉金華等[34]研究顯示，小檗堿可有效調節PCOS大鼠模型血清激素水平，降低胰島素抵抗，其作用機制與有效活化卵巢組織磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信號通路相關。鄭慧穎等[35]研究顯示，小檗堿可通過降低卵泡膜細胞的細胞膜上類固醇合成快速調節蛋白(StAR)密度來降低血清T值,從而治療PCOS伴HA大鼠的HA狀態，改善胰島素抵抗。何珊等[36]網絡藥理學研究顯示，黃連治療PCOS伴HA的主要活性成分為小檗堿、槲皮素、四氫小檗堿、小檗浸堿等，可通過調節腫瘤壞死因子(TNF)和叉頭狀轉錄因子O亞家族蛋白(FoxO)等信號通路對PCOS伴HA起治療作用。

3.2 甘草提取物 甘草的主要成分為甘草酸、甘草次酸等。現代藥理研究表明，甘草具有抗炎、抗病毒、保肝解毒及增強免疫功能等作用。Yang H等[37]研究發現，甘草乙醇提取物可通過調節血清FSH、LH/FSH比值和未成熟卵泡的數量來改善PCOS伴HA患者的臨床癥狀。李威等[38]研究發現，甘草次酸可顯著抑制胰島素抵抗細胞過高的雄激素分泌能力，但其進行的僅是動物或體外實驗，至于甘草提取物是否能直接用于臨床治療PCOS伴HA患者，還需進一步研究探討。

3.3 水飛薊賓 水飛薊賓是從水飛薊中提取的黃酮類化合物，具有保肝、抗腫瘤、抑菌和保護心血管等作用[39]。體外研究表明，水飛薊賓對非雄性激素依賴型和依賴型卵巢癌、宮頸癌等均具有抑制作用[40]。Kayedpoor P等[41]研究發現，水飛薊賓可通過減少卵泡細胞的增殖來減少T的生成，并通過提高孕酮水平而增加黃體細胞的數量。Colturato等[42]研究發現，水飛薊賓在空腹條件下抑制糖異生，進食條件下抑制糖原分解和糖酵解，表明水飛薊賓有顯著的降血糖作用。李威等[38]研究表明，水飛薊賓在體外能夠抑制胰島素抵抗豬卵巢顆粒細胞的雄激素分泌能力，卵巢細胞一磷酸腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)途徑的激活可能是水飛薊賓治療PCOS伴HA的途徑之一。

3.4 丹參酮和隱丹參酮 丹參酮是丹參的脂溶性提取物，隱丹參酮是丹參酮中的一個單體[43]。張繼躍等[44]采用丹參酮膠囊治療PCOS伴HA患者24例，并與丹參酮安慰劑治療24例對照。結果顯示，觀察組血清T水平及TG、TC水平低于安慰劑組(P<0.05)，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平高于對照組(P<0.05)，但其具體作用機制尚不明確。丹參酮膠囊已經被證實有助于恢復PCOS模型大鼠的排卵功能，且高劑量的丹參酮膠囊可改善PCOS大鼠胰島素抵抗及高T狀態[45]。俞瑾等[46]研究發現，隱丹參酮可改善PCOS伴HA模型大鼠動情周期、體質量、卵巢系數及卵巢形態，逆轉大鼠血清T、雌烯二酮(A2)、LH、SHBG水平，其可能機制是抑制CYP17基因，直接降低AND和T水平；和(或)降低雄激素受體(AR)表達，干擾雄激素的作用；也可能是促進CYP19基因表達，促進雄激素代謝和雌激素分泌。

4 小結

中醫藥治療PCOS伴HA療效確切，無論是辨證論治，還是在辨證論治基礎上運用中藥周期治療、中藥單體治療或是中藥聯合其他方法治療(中藥聯合針刺[47]、中藥聯合西藥[48-49]等)，都能改善患者體內性激素水平，調節月經周期，提高排卵率，且毒副作用小，遠期效果較單純西醫治療好。辨證論治以補腎為基礎以治其本，健脾理氣化痰、疏肝解郁瀉火、活血化瘀調經以治其標，標本同治。中藥調周療法則根據患者所處月經周期的不同階段，以補腎為基礎進行分期論治，經后期注重補腎益精，養血調沖；排卵期在使用補腎陽藥物的同時加重活血通絡藥物的劑量；黃體期治療陰陽并補，以溫陽補腎為主；行經期治療活血化瘀，理氣調經。近年來亦有較多研究嘗試從中藥單體入手，觀察其治療PCOS伴HA的效果，雖然取得了一定的進展，但也存在一些不足，如缺乏對其內在作用機制的研究，由于中藥提取物水溶性和溶解性較差導致的生物利用率低等缺陷使得其在臨床上的應用較少。總之，中醫治療PCOS伴HA療效肯定，但作用機制目前尚無統一的認知，還有待進一步的探討和研究。