如何正確認識藥品不良反應

常文華

（新疆生產建設兵團第十師北屯醫院，新疆 北屯）

0 引言

我國的藥品ADR監測工作始于20世紀80年代，近年來取得了很大成績，藥品ADR監測報告系統已逐步完善。相關法律法規對藥品ADR進行了規范定義，強調報告藥品ADR是醫務人員應盡的法律義務。監測藥品ADR，有利于促進臨床安全用藥，保障用藥安全、有效。

存在的問題：由于對ADR知識的認識欠缺，我師醫療機構普遍存在瞞報、不報或少報藥品ADR的現象，患者也只是對安全合理用藥高度看重，卻對什么是藥品ADR等相關知識知之甚少，從而導致醫患雙方往往就藥品ADR而引發糾紛；醫患雙方對ADR的認識普遍欠缺，藥品ADR的監測工作遠遠滯后于同行業。

解決的辦法：觀念決定行為，加強ADR相關知識的普及，闡述藥品ADR的危害及監測工作的意義，是開展藥品ADR監測工作的前提和首要工作，也是提高合理用藥水平的手段之一，同時還可減少醫患糾紛。

1 何為藥品不良反應（ADR）及其危害性

1.1 藥品ADR概念

藥物具有兩重性，一是有益的防治作用，二是有害的不良反應。我國相關法規中對ADR的概念：是指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應[1]。其認定必須兼備以下三個條件：①藥品必須合格；②藥品的用法用量應當按照藥品說明書規定的常規用法用量使用；③出現了與用藥目的無關的或以外的有害反應，具有非預期性和有害性。

1.2 藥品ADR的危害性

舉世聞名的沙利度胺事件在全世界造成了巨大傷害，被稱為20世紀最大的藥物災難，體現了藥品ADR嚴重的社會危害性；藥物治療史上最長的藥物訴訟案件“乙菧酚女兒”事件，使數以萬計的曾經服用此藥的母親所生的女兒誘發不育及其他嚴重的婦科疾病，凡能確證服用此藥發生上述災害的，則要繼續賠償等案例，足以證明了藥品ADR的危害性。

2 藥品不良反應的類型及其發生機制

根據ADR的發生與藥物劑量有無關系，將藥品ADR分為A型、B型、C型[2-3]。

（1）A型藥物ADR又稱劑量相關性ADR，是該藥物藥理學作用的增強和持續所致或者是由藥物本身或其代謝物引起的，是ADR中最常見的類型，其發生多與藥物的代謝動力學改變有關，與患者年齡、性別、病理狀態等因素有關。特點：是可以預測，與用藥劑量有直接關系，具有劑量依賴性、時間關系較明確，發生率較高，可重復性，上市前常可發現，危險性小，死亡率低，可根據患者的需要和耐受程度調整給藥劑量，停用或減量后癥狀很快減退或消失。包括：副作用、毒性反應、后遺效應、激發反應、首劑效應、撤藥反應。

（2）B型藥物ADR又稱劑量不相關的不良反應與藥物固有的藥理作用無關，而與藥物變態反應或患者的特異體質有關。特點是：非預期的，難以預測，與用藥劑量無關，但時間關系明確，在常規的毒理學篩選中不能被發現，罕見，發生率較低但較嚴重，危險性大，死亡率高，不能根據患者的需要和耐受程度調整給藥劑量。包括：過敏反應、特異質反應。

（3）C型藥物ADR主要指藥物引起的致癌、致畸變和致突變作用。特點：背景發生率高，藥物非特異性，其表現可能和非藥源性疾病相似，沒有明確的時間關系，潛伏期長，在早期不易發現，很難將它與所引起的藥物聯系起來，不可重現，機制不清，因此應特別引起注意。包括致癌、致畸、致突變，此三致反應也屬于慢性毒性范疇。

3 藥品產生ADR的原因

主要因素：藥品因素，個體差異及飲食因素。

3.1 藥品因素

“是藥三分毒”，說明了ADR是藥品本身的屬性；如箭毒、蛇毒就出自毒物；止咳藥中含罌粟殼毒物；有些藥品本身就是毒物，如細胞毒類抗腫瘤藥。

3.2 個體差異

與個人的遺傳因素、病理狀況、營養狀況等都有關系：例如因紅細胞缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD），可引起還原性谷胱甘肽減少，這種病人對治療量的對乙酰氨基酚、阿司匹林、磺胺類藥、呋喃妥因、維生素K等可能發生溶血性貧血；肝功能障礙者影響藥物代謝；腎功能障礙者影響藥物消除；心功能不全者影響血流從而影響藥物分布；營養不良者因為某些因素的缺乏而影響蛋白的結合，從而影響藥物作用強度等等，“人與人不同，花有百樣紅”就是這個道理。

從藥品ADR的類型分析：許多A型藥物ADR屬藥物動力學因素，但也有一些是由于靶器官敏感性增強所致。如甲狀腺素、苯乙雙胍本身無抗凝作用，但與華法林合用后，由于前者能增加華法林與受體的結合，使抗凝作用增強而出現藥品ADR[4-5]。B型ADR往往是患者的異常性所致：其中的過敏反應本質上屬于一類免疫反應，屬于免疫異常；其中的特異質反應與遺傳有關，屬于遺傳異常，大多是由于機體缺乏某種酶而使藥物在體內代謝受阻所致。

3.3 飲食因素

飲食的不平衡亦可影響藥物的作用。如營養成分VB6缺乏時，異煙肼引起的神經損傷較正常情況嚴重；富含脂肪的食物，能使脂溶性藥物如地西泮在短時間內達到較高的血藥濃度而引起不良反應。

4 對ADR認識的幾個誤區

①質量檢驗合格、用法用量正確的藥品，無需進行ADR監測。盡管新藥開發經過四期監測，但許多發生率低、需要較長時間才能發現的不良反應，在審批時難以提供數據。②ADR就是醫療錯誤和醫療事故。ADR是藥物本身屬性，而醫療錯誤和醫療事故是人為因素。③發生ADR的藥就是假藥、劣藥。ADR是針對合格藥品而言，假藥、劣藥發生的問題不屬ADR范疇。④發生ADR的藥品就不能再使用。對于危及生命的疾病，搶救患者的生命是第一位的，在這種情況下，不能因噎廢食，要權衡利弊、充分發揮藥物的治療作用，選用獲益風險比值低的藥還是有一定的現實意義。反之，則是不合理的。因此，有的藥物ADR雖然嚴重，但可以治愈，臨床上尚無更好的藥物替代，這樣的藥品通過嚴格管理，完善藥品說明書，可不停用。⑤ADR是個體差異，與醫療行為無關。正確使用藥物而發生了ADR，與醫療行為無關，但，是否采取積極措施正確處理ADR，則與醫療行為有關，否則擺脫不了醫療法律責任。⑥非處方藥不會出現嚴重ADR；ADR是藥物的固有屬性，非處方藥同樣有可能發生藥品ADR，甚至是嚴重ADR。⑦中藥的ADR比西藥少等。辨證施治是中醫藥的基本原則，然而辨證是否得法，組方是否合理，決定了中藥施治的療效及ADR是否發生。

4.1 藥品不良反應（ADR）與藥品不良事件（ADE）的關系

根據藥品ADR的定義，排除了治療失敗、藥物過量、藥物濫用、不依從用藥和用藥差錯等情況[6]。藥物不良事件（ADE）是指在藥物治療過程中所發生的任何不良醫學事件，不一定與藥物治療有因果關系，包括了ADR、藥品質量問題、不合理用藥等。所以，藥物不良事件的包含面更廣，發生的問題更嚴重。

4.2 藥品ADR與不合理用藥的關系

在臨床用藥時，有不少患者存在各種不合理的用藥現象，不但給機體造成損害，同時也給繼續藥物治療帶來困難。

合理用藥的概念：以當代藥物和疾病的系統知識和理論為基礎，安全、有效、經濟、適當的使用藥物[7]。

不合理用藥的表現：不合理用藥是指不符合上述定義的其他藥物使用行為。常見的不合理用藥表現：無明確適應證；用藥禁忌證；用藥過多；劑量過大/過小、療程過長/過短；藥物相互作用；不適當的使用抗菌藥物；注射劑濫用、基本藥物使用不足、偏愛高價藥；不按照臨床指南進行處方；不適當的自我藥療，尤其是處方藥等。

據有關報道顯示，藥物不合理使用率占整個用藥者的13%~30%。當前，我國大約有2000萬聽力殘疾者，而其中大約70%左右的患者是由于未能合理使用氨基甙類抗生素等所致[8]。

藥品不良反應≠藥品不合理用藥，但均屬ADE范疇。

4.3 藥品不良反應（ADR）與藥源性疾病的關系（DID）

藥源性疾病（DID）是指人們在應用藥物預防、治療和診斷疾病時，因藥物的原因而導致機體組織器官發生功能性或器質性損害，引起生理功能、生化代謝紊亂和組織結構變化等不良反應，由此產生各種體征和臨床癥狀的疾病。藥源性疾病是藥品ADR在一定條件下產生的較為嚴重的后果以及不合理用藥所引起[9]。即藥品ADR可以轉化為藥源性疾病，不合理用藥容易導致藥源性疾病。

4.4 藥品質量問題與藥品ADR

藥品質量問題直接關系到人們的身體健康。藥品只有符合藥品標準規定與不符合藥品標準規定之分，必須確保藥品的安全、有效、均一、穩定，才能確保治療安全有效。要保證藥品質量，須從藥品的生產、運輸、經營、貯存、使用等各環節嚴格按該藥品的質量標準進行操作。藥品質量問題是針對不符合藥品質量標準的藥品而言，而藥品ADR是針對符合藥品質量標準的合格藥品而言，二者性質不同，但均屬ADE范疇。存在藥品質量問題的藥品不準用于患者治療。

了解了概念，如何自我判斷藥品ADR?

5 藥品不良反應的自我判斷

（1）發生可疑不良反應，首先參看藥品說明書做自我判斷。

（2）根據用藥時間順序來判斷：①數分鐘內發生：如急性過敏反應，病人很快出現喉頭發緊、胸悶心慌等急性癥狀，需立即搶救；當然，暈針現象例外。②數小時內發生的皮膚反應：如紅斑、藥疹等，有的尚伴有發熱等癥狀。③數小時內發生的胃腸道反應：如惡心、嘔吐、腹痛等癥狀。④用藥后數日內發生的：如剝脫性皮炎、大皰性藥疹大都在10日后發生。⑤停藥后數月內發生：如鏈霉素導致的耳聾，非那西丁致嚴重腎損害等。

（3）根據具體癥狀來判斷：通常是，藥物的ADR不同于原有疾病的癥狀，如阿司匹林引起的哮喘，氨基比林致白細胞減少等。但也有相同者，如普萘洛爾降壓藥，服藥不規律驟停，導致血壓陡升！

（4）是否有再激發現象：一般是正常用藥后出現某種反應中，不自覺再次使用后再次出現類似的反應，經回憶確定！不主張為了診斷進行再激發試驗。

掌握藥品ADR的自我診斷，對于藥源性疾病的預防很重要。

6 容易出現藥品ADR的人群

較易發生藥品ADR的人群：過敏性體質的人、特異性體質的人、老年人、孕婦、嬰幼兒及有肝、腎、心功能障礙等方面疾病的人；別外，營養不良者、體虛體弱者及基礎疾病多者也易發生不良反應。這些人群需要重點關注。

7 如何規避藥品不良反應

吃藥治病就有可能出現藥品ADR，怎樣以最小的衛生資源投入，取得最大的醫療和社會效益？要做到這一點，預防是重點，規避是最有效的措施：（1）正確診斷，正確選藥：用藥前詳細詢問用藥史、家族史及正在服用的藥品，患者盡量詳細查看其說明書，作為選藥的參考。（2）規范診療，進行個體化給藥：了解患者的家族遺傳病史及監測心、肝、腎功能狀況，特殊的時候還要做凝血機制的監測，然后選擇用藥。（3）針對患者不同的生理特征，對老年患者、體弱患者、孕婦及嬰幼兒等特殊人群，劑量要做適當調整；對肥胖兒童不宜按體重計算劑量。（4）無明確治療目的的用藥，盡量不要選用，以免造成藥物之間的不良相互作用；據報道，5種藥并用的發生率為4.2%，6~10種為7.4%，21種以上達45%[10]。尤其在中西藥配伍時，由于中藥注射劑均非單一成分，與其他藥物配伍時化學變化的多樣性和復雜性也隨之增加，配伍時應盡量分別應用[11]。（5）運用時辰藥理學知識制定最佳給藥方案，以取得最適療效、最小毒副作用：藥效存在晝夜節律差異的藥物有：中樞神經系統藥物、麻醉及鎮痛藥、激素類等藥物，最佳時間給藥，既可節約成本，降低藥品毒副作用，又可提高治愈率[12]。（6）根據治療藥物血藥濃度監測（TDM）結果，確定最適當治療劑量及最佳用藥方案。需要進行TDM的藥物有：①治療指數低、安全范圍窄、毒副作用強的藥物：如地高辛、茶堿；②具有非線性藥動學特征的藥物：苯妥英鈉、茶堿等；③藥物體內過程個體差異大的藥物：如三環類；④需要長期使用某種藥物；⑤需要合并使用多種藥物；⑥采用非常規給藥方案的藥物；⑦藥物中毒表現與所患疾病的癥狀相似，如地高辛中毒反應時出現的房顫；⑧特殊人群用藥；⑨藥物中毒或無效時均存在危險的藥物，如用于器官移植手術后的抗排斥反應的藥物，如免疫抑制劑環孢素、他克莫司等劑量不足影響移植器官的成活；劑量過大會出現不良反應[13]。凡是使用高危藥品的患者，不論是住院患者還是門診患者都要求患者留下聯系方式，執行重點藥學監護，以最大程度地減少嚴重藥品ADR的發生。（7）患者長期甚至是終身用藥的，必須嚴密監測用藥安全性；（8）避免無指征使用抗菌藥，合理使用中草藥或中成藥抗菌抗病毒：抗生素的廣泛應用或濫用易引起ADR，有報導分析，其中近47%與抗生素有關；其次，隨之而來的便是耐藥性問題。如青霉素的耐藥性已達83.6%；四環素為38.2%；同時出現了抗生素的并發癥。對于上呼吸道感染及腸道細菌感染者，可以選擇含板藍根、魚腥草、金銀花及黃連素的中成藥抗病毒抗菌[14]。（9）選擇合適的給藥途經、給藥時間、間隔、療程、劑量以及規避食物-藥物間的相互作用：①給藥途經：主張能口服不肌注，能肌注不靜滴，靜滴給藥是藥品ADR發生率最高的給藥方式；②給藥時間：藥物應在適當時間用藥：參看藥品說明書。③給藥間隔、療程：長期用藥應避免蓄積中毒，肝、腎功能不全者要適當減少用量或延長給藥的時間間隔。④給藥劑量：避免隨意增減藥物劑量：以免貽誤病情，甚至產生耐藥性。⑤食物-藥物間的相互作用：如酸性食物可增加鐵劑的溶解度；高脂飲食可促脂溶性藥物的吸收等。（10）對患有基礎疾病的老年患者，選藥要精簡，避免面面俱到，增加ADR的發生率。為有效防治靶器官損害，增加依從性，盡量選用長效制劑。（11）藥師加強處方、醫囑審核、加強干預，提高合理用藥水平，有效規避ADR。（12）對于慢性疾病，在服用某些藥物前，應按照藥品說明書的有關提示，先做相關檢查，服用一段時間后再定期做相關檢查，對照前后檢查結果，及時發現那些隱性的不易觀察的異常，及時停藥，以免藥品ADR作用延伸。

8 開展ADR監測的重要意義

（1）彌補藥品上市前研究的不足，為上市后再評價提供服務[15]。（2）促進臨床合理用藥。（3）為遴選、整頓和淘汰藥品提供依據，為藥品上市后風險管理提供技術支持。（4）促進新藥的研制開發。（5）及時發現重大藥害事件，防止藥害事件的蔓延和擴大。（6）規范、完善藥品說明書。（7）提高患者滿意度；避免不必要的醫療糾紛發生。

普及藥品ADR相關知識就是讓安全用藥的概念深入人心，杜絕藥品ADR，保障用藥安全；完善藥品說明書、造福后代；最后，我倡議，不論哪家醫院，對醫務人員要做到人人皆知藥品ADR相關知識；對入住的患者要做到人人接受藥品ADR的基本知識宣講；對門診、住院患者發放藥品ADR知識宣傳手冊；對高危藥品的使用實行藥學監護；全面促進合理用藥，最大程度地減少藥品ADR的危害。