AQP4抗體陽性對視神經脊髓炎患者的臨床特征及預后影響

蘇仙，殷捷，王建江，王董冬

(新疆軍區總醫院北京路醫療區，新疆 烏魯木齊 830000)

0 引言

視神經脊髓炎是一種中樞神經系統原發性脫髓鞘性疾病，主要作用于視神經和脊髓。其在臨床上主要特征為反復性或單發性視神經炎和急性脊髓炎。視神經脊髓炎的患者血清中檢測到了特異性靶點NMO-IgG，位于神經功系統血腦屏障中的星形膠質細胞足突上的AQP4[1]。AQP4抗體是CNS中較為重要的水通道蛋白之一，參與腦組織、血液和腦脊液間的水運轉和滲透壓的調節。Lennon等[2]于2004年發現視神經脊髓患者血清中AQP4-IgG陽性與脊髓炎或視神經高風險復發相關并與疾病殘基進展密切相關。

1 對象和方法

1.1 對象及納入排除標準

選取2016月至2019年10月本院神經內科經專家會診或確診的復合NMO診斷的病例。納入標準：患者均由醫院會診或由神經內科高級醫師、神經眼科高級醫師確定診斷。所有患者均符合2010年頒發的Mcdonald診斷標準。排除標準：合并其他自身免疫性疾病，存在缺血性、中毒性、遺傳性和代謝性視神經臨床癥狀的患者，視網膜疾病或其他眼類疾病，肝炎或肝臟疾病嚴重者，血清采集前1個月進行過血漿置換者。

1.2 一般情況

200例患者，均符合NMO診斷標準。200例患者中，男87例，女113例，年齡為20歲～62歲中位發病年齡為30.3歲，病程1-20個月，中位數2個月，200例患者中112例為單性性病程，88例為復發性病程，復發次數為1-5次，中位數為2次，首次復發與初次發病時間間隔2.5個月-20個月，中位數為7.5個月。

1.3 方法

回顧性分析200例NMO患者的臨床特點實驗室檢查結果以及治療預后情況。治療評價系統采用擴展型殘基狀態量表(EDSS)。EDSS共8個系統，包括椎體束、大腦、小腦、腦干、視覺、感覺、直腸和膀胱功能，每個系統5～6個等級，評分等級為1～10分，0分為無神經癥狀，10分為死亡，分值越大說明殘疾程度越嚴重。70例病例均進行12個月及以上隨訪。

1.4 統計學分析

采用SPSS 20.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用(±s)表示，比較采用t檢驗；計數資料以率(%)表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 AQP4抗體對一般臨床資料的影響

對患者一般臨床資料進行分析，男性患者AQP4抗體陽性率為39.1%，女性呼患者AQP4抗體陽性率為46.0%，經統計分析表明，男性血清AQP4抗體陽性率低于女性患者。根據年齡將200例患者分為兩組，30歲以下患者陽性率為35.6%，30歲以上患者陽性率為57.8%，兩組AQP4抗體陽性率差異無統計學意義。根據不同民族將200例患者分為三組，漢族患者陽性率為49.6%；維吾爾族患者陽性率為30.2%；其他民族患者陽性率為27.3%，漢族AQP4抗體陽性率高于其他兩組，但差異無統計學意義。

2.2 AQP4抗體對首發癥狀的影響

對200例NMO患者的首發癥狀進行分析，首發出現視神經炎患者為117例，脊髓炎患者61例，視神經炎合并脊髓炎22例。視神經炎患者AQP4抗體陽性為32.3%，脊髓炎患者AQP4抗體陽性為49.2%視神經炎合并脊髓炎患者陽性為81.8%。視神經炎首發患者顯著人數顯著多于視神經炎合并脊髓炎患者(P＜0.05)，視神經炎合并脊髓炎患者血清中AQP4抗體陽性患者顯著高于單純視神經炎患者(P＜0.05)，單純的視神經炎患者血清中AQP4抗體更易表現為陰性。

2.3 AQP4抗體對NMO患者臨床表現及發病過程的影響

200例NMO患者中，112例為單相性病程，漢族64例，維吾爾族35例，其他民族13例88例有復發，漢族71例，維吾爾族9例，其他民族6例。單相病程組血清中AQP4抗體陽性率為23.2%其中漢族，維吾爾族；其他民族AQP4抗體陽性率分別為43.8%；11.4%；15.4%，多相病程組血清AQP4抗體陽性率為68.2%，其中漢族，維吾爾族；其他民族AQP4抗體陽性率分別為54.9%；77.8%；66.6%，兩組之間比較差異有統計學意義(P＜0.05)，在單相病程中，漢族AQP4抗體陽性率高于其他兩個民族，但在復發病程中，AQP4抗體陽性率漢族低于各民族，各民族之間差異無統計學意義。

視神經炎：首發為視神經炎117例患者中，臨床表現為視力下降，其中40例為雙目視力下降，77例為單側視力下降，23例出現眼底視神經節改變，其中有14例出現雙側視乳頭水腫。AQP4抗體陽性率為32.3%。

脊髓炎：61例存在脊髓炎癥狀，22例出現四肢癱瘓，8例伴有排泄障礙，4例下肢癱瘓并伴有排泄障礙，27例為單側下肢障礙。其中四肢癱瘓組AQP4抗體陽性率為54.5%，四肢癱瘓并伴有排泄障礙組AQP4抗體陽性率為37.5%，下肢癱瘓并伴有排泄障礙組中AQP4抗體陽性率為25%，單側下肢障礙組AQP4抗體陽性率為33.3%，各組件AQP4抗體陽性率差異無統計學意義。

2.4 APQ4抗體對NMO患者影像學影響

61例APQ4抗體陽性患者中病灶累及腦干的為20.3%，頸髓10.2%，胸腔39.6%。陰性AQP4病例中累及腦干的為2.4%，胸腔7.6%。AQP4抗體陽性患者病灶分布點顯著高于陰患者(P＜0.05)。

2.5 AQP4抗體對NMO患者腦脊髓液的影響

患者腦脊髓液壓力均在正常范圍內，AQP4抗體陽性患者腦脊髓液白細胞中位數為6.00(106/L)，葡萄糖(3.45±0.68)mmol/L、蛋白(0.62±0.56)g/L、腺苷脫氫酶(1.89±1.57)U/L，與血清中AQP4抗體陰性組患者比無統計學差異。

2.6 預后情況

所有患者均接受正規治療，急性其給予20mg/(kg·d)的潑尼松，連續3d進行沖擊治療，聯合靜脈用免疫球蛋白400mg/(kg·d)，連續5天沖擊治療。其中143例患者癥狀改善明顯，57例無明顯改善，AQP4抗體陽性患者改善率為20.4%，陰性患者改善率為69.7%，AQP4抗體陽性患者改善率顯著低于陰性患者(P＜0.05)。治療前AQP4陽性患者EDSS評分為5～9分，中位數為7分，AQP4抗體陰性患者評分為2～8分，中位數為4分。治療后AQP4陽性患者評分為3～7分，中位數為5分，AQP4抗體陰性患者評分為1～6分，中位數為2分。

2.7 隨訪

隨訪時間為10～20個月，中位數為14個月。AQP4抗體陽性患者EDSS評分為4～8分，中位數為6分，其中視力障礙30.8%，四肢殘疾并伴有排泄障礙的為18.1%，輕度雙下肢無力的12.5%，復發率為38%。AQP4抗體陰性患者中，EDSS評分為1～6分，中位數為3分，其中視力障礙28.4%，，輕度雙下肢無力的20.2%，四肢無力10.6%，無遺留功能障礙15.7%，復發為12.8%。

3 討論

視神經脊髓炎是由自身免疫介導的中樞神經系統脫髓鞘疾病，主要影響視神經和脊髓。Lennon[2]等人于2004年發現了NMO-IgGd的靶向抗原AQP4，并將其作為診斷依據。AQP4抗體是一種中樞神經系統的水通道蛋白，廣泛存在于下丘腦的室旁核、視上核、以及腦表明的軟腦膜上。AQP4抗體在視脊髓炎中主要參與腦脊髓液的形成和重吸收，以此來達到調節血腦屏障的目的[3]。

臨床研究表明，大多數復發性視神經炎和脊髓炎均伴有自身AQP4大量表達[4-6]等因素。具研究表明，是神經脊髓炎中AQP4抗體陽性的患者中，男性患者占20%，女性患者占比大約在70%[7-9]，本研究中女性陽性率患者為49.6%男性為39.1%，與文獻報道有一些差距。這個一差距可能與地區有關。與男性患者相比，女性患者AQP4抗體陽性率更高。女性發病率高于男性，血清中更易檢測出AQP4，更易得到早期診斷和及時的治療。不同民族AQP4抗體表達不同，漢族AQP4抗體表達人數比例高于維吾爾族和其他民族，這可能與民族人數基數有關，也可能與各民族之間的基因差異相關，這一問題需要進一步探究。

據相關文獻報道，NMO首發年齡在5至60歲之間，以21～41歲多見[10]，大部分為青年，60歲以上老年人較少發病[11]。在本組病例中，年齡范圍為20～62歲中位發病年齡為30.3歲，與報道數據接近。

多數ONM患者首發癥狀為視神經炎，經過數天后并發脊髓炎癥狀。脊髓炎臨床癥狀多樣，輕重不一，多數表現為下肢無力，麻木，行走困難[12]。本研究70例患者中，視神經炎發病率為74.3%，其中AQP4陽性率為3.8%。并發脊髓炎患者18例，AQP4抗體陽性率為33.3%，差異有統計學意義。由此可見。視神經炎并發脊髓炎時患者血清中AQP4抗體含量顯著升高。

NMO患者視神經損害較為嚴重，表現為單側或雙側視力下降，眼球轉動疼痛，視野缺失或同程度的色覺障礙[13]。視力在數天或數周內迅速下降，但在2～3周后可自行恢復，數月后病情趨于穩定[14]，但視力的恢復情況與病程和發病嚴重程度相關，大多數視力下降嚴重的患者預后較差。在本研究中，AQP4抗體陽性患者改善率為20.4%，陰性患者改善率為69.7%，血清AQP4抗體陽性患者預后較差。

NMO目前治療主要采用大劑量糖皮質激素、免疫抑制劑和血漿置換等方式[15]。大量使用糖皮質類激素沖擊治療可以有效降低抗體滴度，當病情出現復發時，抗體滴度再次升高。抗體滴度水平與疾病活動復發密切相關。本研表明，當患者體內AQP4抗體呈陽性時，復發幾率較大，且預后不良。

本組70例患者均超過1年的隨訪，具研究報道，NMO患者后血清AQP4為陰性時其隨訪評分在2～5分，而AQP4抗體陽性隨訪評分在3～9分，與本研究隨訪評分無顯著性差異。本組70例患者中，AQP4抗體陰性患者預后良好。

在NMO患者中，女性患者AQP4抗體陽性率較高，視神經炎合并脊髓炎患者AQP4抗體陽性率較高，疾病嚴重程度與AQP4抗體呈正相關，預后效果與AQP4抗體呈負相關。AQP4抗體在漢族中表達人數比例高于其他民族。