新輔助化療TE和TEC方案治療Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌有效性和安全性系統(tǒng)評價

羅曉媛，劉愛軍，季波，盧麗清

(1.中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院臨床藥學科,廣東 廣州 510010； 2.暨南大學藥學院，廣東 廣州 510632)

乳腺癌是當今女性最易發(fā)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率、病死率均日益增高。 2014年全國女性乳腺癌發(fā)病率為41.82/10萬，位居女性惡性腫瘤發(fā)病的首位；死亡率為9.90/10萬，位居女性惡性腫瘤死亡的第5位，嚴重威脅女性的健康[1]。新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)主張在手術及放療前進行全身性、系統(tǒng)性的細胞毒性藥物治療，治療效果較佳，不僅可使腫瘤降期還可提高保乳率，是目前乳腺癌綜合治療的重要組成部分[2]。

目前NACT主要是含蒽環(huán)類和(或)紫杉類的二聯(lián)或三聯(lián)方案。TE方案(多西他賽聯(lián)合表柔比星)是其常用治療方案之一；TEC方案則是在TE方案的基礎上聯(lián)用環(huán)磷酰胺。雖然NACT目前已經成為乳腺癌較為系統(tǒng)治療的重要環(huán)節(jié)，但同樣分期病人采用不同方案，結局存在較大差異。本文通過收集TE與TEC方案在乳腺癌治療中的隨機對照研究，利用循證方法分析2種方案在Ⅱ-Ⅲ期女性乳腺癌患者中有效性和安全性差異，為乳腺癌新輔助化療方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入排除標準

納入標準：①研究類型為關于TE治療方案和TEC治療方案治療乳腺癌的隨機對照試驗；②研究對象為國際抗癌聯(lián)盟( UICC) 乳腺癌TNM 分期Ⅱ～Ⅲ的女性患者，之前均未進行過任何治療，所有病例經證實無遠處轉移，無化療禁忌；③干預措施為使用TE治療方案(多西他賽聯(lián)合表柔比星治療)和使用TEC治療方案 (TE方案基礎上聯(lián)合環(huán)磷酰胺)且治療2周期以上。④結局指標：以臨床完全緩解率(complete remission rate，CR)、總有效率(objective response rate，RR)為療效評價主要結局指標，以脫發(fā)、心臟毒性、血液學毒性、胃腸道反應等毒性反應作為次要結局指標。

排除標準：既往接受放化療或內分泌治療者；發(fā)現(xiàn)遠處轉移灶者；合并心腦血管病、肝腎功能不全、血液病患者或使用其他化療方案患者。

1.2 檢索策略

計算機檢索Cochrane Library、PubMed、EMbase、中國知網( CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫( VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫( CBM) 及萬方數(shù)據(jù)庫，并進行手工檢索，檢索策略運用主題詞結合自由詞的方式。英文檢索詞主要為“Breast cancer”，“Neoadjuvant chemotherapy”、 “Docetaxel”、“Epirubicin”、“cyclophosphamide”、“TE”、“TEC”、“effect”、“adverse effect”、“adverse reactions”、“ADRs”、“randomized clinical trial”、“RCT”；中文檢索詞主要為“乳腺癌”、 “新輔助化療方案”、“TE方案”、“TEC方案”；“療效”、“安全性”，檢索時限均為從建庫至2019年10月27日。

1.3 文獻篩選及資料提取和排除標準

由2名評價者獨立進行文獻篩選和資料提取。本研究提取的文獻信息包括：兩組患者的基線情況、干預措施、療程、結局指標、失訪和處理，與研究質量有關的指標如隨機方法等，如文獻篩選或資料提取過程中遇到分歧，需通過討論或由第3位研究者判定。

1.4 質量評價

文獻質量評價采用改良 Jadad Scoring評分標準進行評分。

1.5 統(tǒng)計分析

采用軟件RevMan5.3對結局指標進行Meta分析，得到效應指標相對危險度[Relative Risk(RR)或者Odds Ratio (OR)]和95%CI。當P<0.05時，表示2種治療方案的差異具有統(tǒng)計學意義。先對納入研究進行異質性檢驗，如不存在異質性或異質性較小(I2<50%，P>0.1)，采用固定效應模型計算合并效應量；若異質性較大(I2>50%，P<0.1)，分析異質性產生的來源和原因，采用隨機效應模型合并效應量或僅進行描述性分析。

2 結果

2.1 納入研究的情況

根據(jù)檢索策略，計算機初次檢索得到文獻1 067篇(中文902篇、英文165篇)，同時手工檢索參考文獻再納入3篇。經過剔除重復文獻，閱讀題目、摘要和全文篩選文獻，最終納入文獻10篇。詳細篩選流程見圖1。

納入的10個研究均為隨機對照試驗，研究對象均為Ⅱ～Ⅲ期女性乳腺癌患者946例，其中TE組469俐，TEC組477例，療程主要為21 d,2～4周期，最長可達6周期，每個研究均報道了CR、PR、RR、毒副反應，其中1篇同時報道了生存率。Cochrane偏倚風險評價結果顯示，各研究的偏倚風險均為低風險，改良Jadad評分結果均≥4分，研究質量為中高等質量。納入研究的基本特征見表1,納入研究質量評價結果見表2。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 各納入研究的基本情況

表1 (續(xù))

表2 納入研究質量評價結果

2.2 TE組方案對比TEC組方案治療乳腺癌有效性的Meta分析

共有9篇[3-10,12]研究報道了臨床完全緩解率(CR)的數(shù)據(jù)，以CR指標進行Meta分析，結果顯示TE組臨床完全緩解率(CR)與TEC組相比差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.91，95%CI：0.66-1.25，P=0.55，I2=0%)；提示在乳腺癌治療中使用TE方案，其臨床完全緩解率和TEC方案差別不大，結果詳見圖2。

共有10篇[3-12]研究報道了總有效率(RR)的數(shù)據(jù)，以總有效率(RR) 為指標進行Meta分析，結果顯示TE組總有效率與TEC組相比差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.75，95%CI：0.55-1.02，P=0.07，I2=0%)；在乳腺癌治療中使用TE方案，其總有效率和TEC方案差別不大，結果詳見圖3。

圖2 TE方案對比TEC方案治療乳腺癌臨床完全緩解率(CR)Meta分析結果

圖3 TE方案對比TEC方案治療乳腺癌總有效率(RR)Meta分析結果

2.3 TE方案對比TEC方案治療乳腺癌安全性分析

共有9篇[3-9,11-12]研究報道了不良反應的具體情況，分別從血液學毒性(中性粒細胞減少[3-4,7,10-12]，血小板減少[5-8,10]，白細胞減少[5-6,8])和非血液學毒性(脫發(fā)[3-5,7,10-11]，心臟毒性[3-6,10,12]，胃腸反應[3-7,10-12]，肝功能損害[3,5-6,10-12])兩大類進行合并統(tǒng)計，使用隨機效應模型進行Meta分析；結果顯示，TE組血液學毒性明顯低于TEC組，其中中性粒細胞減少、血小板減少、白細胞減少差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.49，95%CI:0.35-0.69，I2=0%；OR=0.41，95%CI:0.25-0.67，I2=0%；OR=0.29，95%CI:0.15-0.56，I2=0%)；非血液學毒性兩組各指標相比，差異無統(tǒng)計學意義。結果詳見表3。

3 討論

以蒽環(huán)類藥物為基礎的新輔助化療方案(NACT)是乳腺癌化療的標準方案，目前NACT主要有CMF、FAC、FEC、TA等[13],而至今對于NACT的選擇,臨床上無統(tǒng)一標準[14]，如何根據(jù)患者的情況選擇合適的化療方案，是目前待需解決的問題。

表3 TE方案對比TEC方案治療乳腺癌不良反應Meta分析結果

國外有研究報道，蒽環(huán)類與紫杉類藥物聯(lián)合或序貫NACT可達8%～41%，二者協(xié)同作用明顯[15]，蒽環(huán)類和紫杉類這兩種藥物的組合可通過不同途徑作用于腫瘤細胞，聯(lián)合應用在乳腺癌治療中療效顯著，能明顯降低復發(fā)及病死率，是近年來臨床運用較多的新輔助化療方案[16]。多西紫杉醇可對微管聚合過程發(fā)揮作用,將細胞阻滯在有絲分裂M階段內，誘導癌細胞凋亡,同時對腫瘤血管生成過程有抵抗效果。表柔比星屬蒽環(huán)類化療藥物可嵌入細胞DNA堿基干擾細胞的轉錄過程抑制DNA和RNA合成。環(huán)磷酰胺是一種烷化劑，可在機體內被肝微粒體酶分解釋放出烷化作用較強的氯乙基磷酞胺，反應部位主要是DNA，是一種細胞周期非特異性抗癌藥。

目前國內對于TE和TEC方案有效性方面有不同的研究結果，大多數(shù)的文獻報道2種治療方案近期療效差別不大，但也有部分研究報道TEC方案有更高的有效率。陳茂山等[17]研究發(fā)現(xiàn)TEC方案有效率(90%)明顯高于TE方案(50%)；林欽雄等[9]研究發(fā)現(xiàn)TEC方案有效率(84%)明顯高于TE方案(70%)。在本研究中共納入10篇文獻，946個病例，結果顯示2種治療方案的臨床緩解率和總有效差異均無統(tǒng)計學意義{(CR)[OR=0.91，95%CI(0.66，1.25)]；(RR) [OR=0.75，95%CI(0.55,1.02)]}，但是結果中的OR值都小于1，TEC組臨床緩解率和總有效率有高于TE組的趨勢，不排除在大樣本情況下會發(fā)現(xiàn)TEC組的近期療效高于TE組，這就需要更高水平的隨機對照試驗的研究證據(jù)支持。

在不良反應方面，國內對2種方案也有不同的研究結果。李瑤等[18]和姜蘭等[3]研究發(fā)現(xiàn)TE方案和TEC方案在不良反應發(fā)生方面差異無統(tǒng)計學意義；曾繁余等[19]研究發(fā)現(xiàn)TEC組胃腸道反應和中性粒細胞減少發(fā)生率更高；徐肖等研究發(fā)現(xiàn)TEC組血小板減少發(fā)生率更高；而楊泳等[20]研究發(fā)現(xiàn)2種方案的血小板減少發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。本研究對納入的9篇文獻提取不良反應相關數(shù)據(jù)，共計895個病例，從血液學毒性(中性粒細胞減少、血小板減少、白細胞減少)和非血液學毒性(脫發(fā)、心臟毒性、胃腸反應、肝功能損害)2大類7個方面進行合并統(tǒng)計。Meta分析結果顯示，TE組血液學毒性明顯低于TEC組，中性粒細胞減少[OR=0.49，95%CI(0.35，0.69),P<0.0001)]，血小板減少[OR=0.41，95%CI(0.25，0.67)，P=0.0004)]；白細胞減少[OR=0.29，95%CI(0.15，0.56)，P=0.000 3)]。這可能因TEC方案中的3種藥物都有骨髓抑制作用；而兩組的非血液學毒性(脫發(fā)、心臟毒性、胃腸反應、肝功能損害)差別不大，差異無統(tǒng)計學意義。由于各研究間存在一定異質性，臨床上尚需要更大樣本量的高質量研究進一步證明TE組和TEC組治療乳腺癌的安全性差異。

綜上所述，TE方案和TEC方案在治療Ⅱ～Ⅲ期的女性乳腺癌的近期療效相近，但TE方案血液學毒性方面比TEC方案更低，安全性更好，具有更高的臨床價值。由于本研究納入的文獻及病例數(shù)較少，所以需要更多高質量RCT以增加證據(jù)可信度。