基于治療藥物監測選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑超警戒濃度原因分析

黃善情，肖桃，謝煥山,2，陳宏鎮，盧浩揚，倪曉佳，王占璋，張明，溫預關，尚德為

(1.廣州醫科大學附屬腦科醫院/廣州市惠愛醫院，廣東 廣州 510370； 2.珠海市慢性病防治中心/珠海市第三人民醫院，廣東 珠海 519000)

5-羥色胺再攝取抑制劑(Selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)作為臨床抗抑郁治療的首選藥品，與經典的三環抗抑郁藥和單胺氧化酶抑制劑相比，在臨床療效、耐受性和用藥安全性方面具有顯著優勢[1]。臨床實踐中發現，SSRIs類藥物在患者中個體差異大，當選擇不同的SSRIs類藥物治療抑郁癥時，應根據SSRI類藥物不同的藥動學特性、可能存在的藥物相互作用、患者生活習慣(如吸煙、喝咖啡)等合理選擇治療藥物，減少因血藥濃度低于治療窗導致的療效不佳或血藥濃度過高導致的不良反應的發生率[2-3]。

本研究基于《AGNP精神科治療藥物監測共識指南》[4]的有效濃度范圍和警戒濃度，選取帕羅西汀、氟西汀+N-脫甲基-氟西汀(活性代謝產物)、艾司西酞普蘭、舍曲林、氟伏沙明5種SSRIs的血藥濃度作為研究對象，考察SSRIs臨床合理使用情況。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性收集廣州醫科大學附屬腦科醫院2019—2020年5 269例5種SSRIs的血藥濃度監測數據。

入選標準:①患者單獨使用任意1種SSRIs進行抗抑郁治療，并且血藥濃度達到穩態；②每例患者必須提供至少1個血清濃度樣本。

排除標準:①所監測濃度非穩態谷濃度；②服用過量抗抑郁藥物致中毒的；③測定值為零或血藥濃度結果超出定量范圍；④患者資料不完整，如人口統計學資料不全、服藥劑量不明確等。

1.2 研究方法

1.2.1 藥品、試劑與儀器 帕羅西汀腸溶緩釋片(賽樂特)，規格：20 mg/片，批準文號：國藥準字H20170002，GLAXOSMITHKLINE INC；帕羅西汀片(樂友)，規格：20 mg/片，批準文號：國藥準字H20031106，浙江華海藥業股份有限公司；氟西汀分散片(百憂解)，規格：0.2 mg/片，批準文號：國藥準字J20160029，PATHEON FRANCE；氟西汀分散片(國產)，規格：20 mg/片，批準文號：國藥準字H20123161，山東力諾制藥有限公司；艾司西酞普蘭片(百洛特)，規格：10 mg/片，批準文號：國藥準字H20080788，四川科倫藥業股份有限公司；艾司西酞普蘭片(百適可)，規格：20 mg/片，批準文號：H20103548，山東京衛制藥有限公司；舍曲林片(左洛復)，規格：50 mg/片，批準文號：國藥準字H20090337，浙江京新藥業股份有限公司；舍曲林分散片，規格：50 mg/片，批準文號：國藥準字H20090337，浙江京新藥業股份有限公司；氟伏沙明片(蘭釋)，規格：50 mg/片，批準文號：國藥準字H20160193，Abbott Laboratories (Singapore) Private Limited；氟伏沙明片(瑞必樂)，規格：50 mg/片，批準文號：國藥準字H20058921，麗珠集團麗珠制藥廠。

LCMS-8040高效液相色譜串聯質譜儀(日本島津公司)；5424R高速離心機(德國Eppendorf公司)；XW- 80A型旋渦混合器(原上海醫科大學儀器廠)；BP110S型電子分析天平(德國Sartorius公司)；Milli-Q超純水純化系統(美國Milllipore公司)。

1.2.2 評定指標 實驗室警戒濃度：指高于治療參考濃度范圍需要實驗室立刻反饋給處方醫生的藥物濃度。當藥物濃度超過警戒濃度時，患者的耐受性降低，出現中毒反應或嚴重不良反應的可能性增加。

根據AGNP指南[4]確定警戒濃度和治療參考濃度范圍，同時針對超過警戒濃度比例高(>5%)的SSRIs藥物，進行影響因素統計分析。

以符合有效濃度參考范圍的樣本作為對照組，超警戒濃度的樣本作為試驗組，結合病人類別、性別、藥品廠商、年齡、給藥劑量、合并用藥等影響因素進行原因分析。

1.2.3 統計學處理 運用Excel、SPSS.19等軟件進行統計分析，應用卡方檢驗和方差分析是否存在組間差異，若不符合正態分布則采用非參數檢驗，以P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

本研究共納入5 269例樣本，其中舍曲林樣本數1 838例(34.55%)占比最高，帕羅西汀樣本數400例(7.59%)占比最低，其余氟西汀448例(8.50%)，氟伏沙明1 258例(23.88%)，艾司西酞普蘭1 325例(25.15%)。

2.2 數據分析

根據AGNP指南[4]確定實驗室警戒濃度和治療參考濃度如表1所示。SSRIs血藥濃度分布情況顯示，氟伏沙明和帕羅西汀超警戒濃度比例分別為6.76%和7.50%，遠高于其余3種抗抑郁藥物。同時氟伏沙明和帕羅西汀總體符合治療參考范圍比率分別為51.27%和50.25%，顯著低于其他3種抗抑郁藥物，具體數據見表1。

2.3 帕羅西汀超警戒濃度情況

從表2可見，帕羅西汀對照組與試驗組病人類別、藥品廠商、年齡組間差異均無統計學意義(P>0.05)；性別組間差異具有統計學意義(P<0.05)，試驗組中女性比例更高；氟伏沙明給藥劑量與劑量校正濃度(C/D)組間差異均具有統計學意義(P<0.05)，說明帕羅西汀試驗組的給藥劑量與劑量校正濃度均明顯大于對照組，數據顯示，試驗組的給藥劑量約為對照組的1.5倍，超警戒濃度組的超劑量用藥比例高達80%，但是試驗組的C/D是對照組的3.5倍。總共納入超警戒濃度樣本30例中，聯合普萘洛爾3例，安非他酮1例，聯合用藥比例13.33%。

2.4 氟伏沙明超警戒濃度情況

從表2可見，氟伏沙明對照組與試驗組病人類別、性別、藥品廠商、年齡組間差異均無統計學意義(P>0.05)。氟伏沙明給藥劑量與劑量校正濃度(C/D)組間差異均具有統計學意義(P<0.05)，說明試驗組給藥劑量和劑量校正濃度均明顯大于對照組。數據結果顯示氟伏沙明試驗組的給藥劑量約為對照組的1.25倍，C/D是對照組的3.6倍，提示氟伏沙明試驗組濃度存在非線性增加。總共納入氟伏沙明超警戒濃度85例樣本中，聯合普萘洛爾4例，安非他酮2例，聯合用藥比例7.06%。

表1 SSRIs血藥濃度分布情況

表2 不同協變量對帕羅西汀和氟伏沙明的影響

3 討論

由于帕羅西汀和氟伏沙明既是自身代謝酶的底物，也是該代謝酶的抑制劑，故長期服用兩個藥物容易導致血藥濃度非線性增加[3]。本研究發現該兩種藥物超警戒濃度比例過高，提示帕羅西汀和氟伏沙明相對于氟西汀、舍曲林和艾司西酞普蘭更應該進行常規血藥濃度監測。

本文結果顯示，在帕羅西汀超警戒濃度人群中，女性人數占比更高，可能原因為女性的CYP2D6酶活性比男性低，影響女性體內帕羅西汀的代謝，從而導致女性患者超警戒濃度比例高[4]。試驗組的給藥劑量與超劑量用藥比例都明顯大于對照組，說明試驗組超劑量用藥是帕羅西汀超警戒濃度比例過高的原因之一。通過劑量校正濃度的比較，發現試驗組的C/D是對照組的3.5倍，說明排除給藥劑量的影響，試驗組帕羅西汀的代謝被抑制，造成血藥濃度非線性增高[5]。這一現象主要由于CYP2D6酶是帕羅西汀的主要代謝酶，而帕羅西汀本身又是CYP2D6酶抑制劑，抑制CYP2D6酶的活性，長期服藥導致帕羅西汀自身代謝抑制作用明顯，血藥濃度顯著升高[6-7]。此外，合并用藥也可能導致帕羅西汀血藥異常升高，普萘洛爾與安非他酮都是CYP2D6酶的抑制劑，可通過抑制CYP2D6酶的活性，抑制帕羅西汀的代謝，從而導致帕羅西汀血藥濃度升高，但合并用藥占比小，影響不顯著[8-9]。綜上所述，帕羅西汀的自身代謝抑制是超警戒濃度比例過高的直接原因。

與帕羅西汀相似，氟伏沙明是以CYP2D6酶和CYP1A2酶為主要代謝酶，同時氟伏沙明也是CYP1A2酶的抑制劑[10-11]。氟伏沙明試驗組的給藥劑量和C/D都明顯大于對照組，試驗組的給藥劑量約為對照組的1.25倍，但試驗組的C/D是對照組的3.6倍，可見氟伏沙明的自身代謝抑制作用明顯，氟伏沙明的自身代謝抑制是導致超警戒濃度比例過高的直接原因。經研究發現，帕羅西汀與氟伏沙明均存在自身代謝抑制現象，可能受到影響因素較復雜，具體因素分析尚需繼續深入研究。