2型糖尿病周圍神經病變的危險因素

劉滌坤 ，馬曉梅

（1.青海大學研究生院，青海 西寧 810000；2.青海大學附屬醫院，青海 西寧 810000）

1 神經病變危險因素

1.1 血糖

近年來，越來越多的證據證實了血糖波動與糖尿病并發癥之間的密切聯系，并提出二者通過氧化應激誘導血管損傷的統一機制學說[1]。很多大型研究或小規模臨床對照病例研究結果都說明了血糖的控制與糖尿病神經病變之間的聯系。美國的一項（糖尿病控制與并發癥試驗）研究結果表明，胰島素強化治療能使糖尿病并發癥——糖尿病腎病、視網膜病變和神經病變發生率分別降低54%、63%和60%，并發現研究對象HbA1c的平均水平與糖尿病并發癥發生率呈線性正相關關系。英國Kilpatrick等進行的研究發現：三餐前后血糖水平的升高都會增加糖尿病微血管并發癥的發生[2]。這些都說明了血糖控制良好可顯著降低糖DPN及其他并發癥的發生率。年齡的增高和病程的延長，會導致胰島B細胞功能呈現進行性下降，胰島素分泌進行性減少，血糖升高，進而出現糖尿病的相關并發癥。既往研究表明高血糖是導致DPN的重要危險因素[3]。Dyck PJ的研究結果顯示糖尿病患者發生并發癥的可能性隨著糖化血紅蛋白的水平增高而增高[4]。Thomas PK等發現，對于早期DPN患者來說，如果血糖控制趨近于正常范圍，則會使已經喪失營養作用的神經纖維恢復至正常功能的幾率增加[5]。因此在臨床上可以通過控制血糖波動從而延緩DPN的進展。

1.2 血脂

國外有研究表明血脂異常與DPN的發生發展存在明顯的相關性[6]。許多臨床研究也證實早期血脂水平的異常變化是DPN發生發展的獨立的危險因素[7]，糖尿病脂代謝異紊亂與胰島素抵抗和肥胖等代謝綜合因素密切相關。2型糖尿病患者的脂代謝異常以混合型血脂異常最為常見。很多臨床隨機對照試驗也發現，2型糖尿病患者血脂異常的發生率明顯高于非糖尿病患者，而且糖尿病血脂水平異常與糖尿病周圍神經病變的發生有關。相似結論由Wiggin等提出，血脂異常可促進DPN的發展進度, 采用控制血糖、營養神經、改善微循環等傳統治療方法只能緩解DPN的癥狀，在此基礎上配合調脂藥物對DPN有一定效果[8]。T2DM患者由于體內胰島素合成不足及抵抗等因素，可導致脂肪的加速分解，從而使血液中的游離脂肪酸水平上升，血管內的高脂肪狀態會使血管內皮細胞功能減低，造成周圍神經滋養血管低灌注，導致神經功能障礙。所以，控制血脂水平也是DPN治療中的重要而不可分割的一環。

1.3 血尿酸

尿酸是體內核酸中嘌呤分解產物。Papanas 等[9]研究顯示，伴有神經病變的T2DM患者血尿酸水平高于單純糖尿病患者，提示血尿酸與2型糖尿病的DPN發生存在一定的相關性。高水平的尿酸濃度可破壞胰島β細胞的結構，其促氧化方面有明顯的優勢，可增強機體的氧化應激反應，這引起了DPN的發生。尿酸水平的升高也可增加機體炎癥及氧化應激的反應，引起內皮功能障礙，血管收縮舒張功能異常，組織缺氧。在缺氧條件下，黃嘌呤脫氫酶向血清黃嘌呤氧化酶轉化能力增強，活性氧生成增多，進而促進了神經病變的發生。有研究證實[10]，持續高尿酸的糖尿病患者，其并發癥的發生率也隨之增高。尿酸在血中的物理溶解度相較于其他溶劑較低，HUA時易以微晶的形式沉淀，沉積在血管壁上，從而導致局部炎癥的發生與進展，直接破壞血管內皮；部分糖尿病患者體內并發的氧化應激反應加劇，導致血管、周圍神經損傷。此外，HUA還可直接作用于血管平滑肌，引起血管功能障礙和不可逆損傷，從而加劇組織缺血，引起周圍神經功能損傷[11]。

1.4 血清25(OH)D3

在一項對T2DM患者長約5年的隨訪研究發現，其25(OH)D3水平較正常人群為低，且低水平的血清25(OH)D3與T2DM微血管疾病風險增加有相關聯系[12]。維生素D3具有保護胰島細胞的功能，對胰島素的分泌有一定促進作用，并可改善胰島素抵抗。另外有相關研究證實，維生素D與DPN的嚴重程度有一定的相關性，隨著血清維生素D水平的降低，神經傳導的速度明顯下降，在補充維生素D治療一段時間過后，T2DM患者神經病變疼痛癥狀減輕人數約有一半[13]。近年來研究發現，維生素D受體(Vitamin D receptor, VDR)在胰島β細胞中有表達[14]，其作用或許是由于生物活性的維生素D，即1,25(OH)2D3與VDR結合，激活相關通路來調控有關基因和相關蛋白質的表達，從而實現生物效應的表達。一項動物實驗發現，糖尿病大鼠的背根神經節細胞VDR表達增加，推測維生素D缺乏可能在DPN發生發展中起到重要作用[15]。維生素D的缺乏可能會削弱胰島細胞的分泌釋放[16]以及增加胰島素抵抗[17]，導致血糖增高，間接導致DPN發生。

1.5 同型半胱氨酸（Hcy）

同型半胱氨酸是含硫氨基酸的一種，來源于蛋氨酸(Met)，常常參與到細胞的氧化應激和損傷修復過程[18]。胰島細胞分泌減少或許是T2DM患者Hcy發生代謝紊亂的主要原因之一。相關性分析表明，胰島素水平與血漿Hcy水平呈負相關[19]。隨著血漿胰島素水平的升高，蛋白質合成能力增強，甲硫氨酸與Hcy前體半胱氨酸的結合增強，從而加速Hcy從血漿中的清除。當T2DM患者血漿Hcy水平升高時,其代謝方式的改變會加速DPN嚴重程度的進展。高Hcy還可減弱髓鞘堿基蛋白作用[20]，同時, 高Hcy可通過氧化應激、一氧化氮途徑影響血管內皮細胞的功能表達，這會,進一步加重神經病變的嚴重程度[21]。高Hcy水平可引起血液高凝狀態及微血管狹窄，進而造成血液流速減慢，神經組織灌注不足，使神經細胞缺血、缺氧，最終發生壞死，從而加重神經病變的發生發展。既往的臨床研究表明長期處于高血糖的狀態是DPN的重要危險因素之一。但一些糖尿病患者經過一段時間的對癥治療后, 大多數T2DM患者血糖和HbA1c保持在一個相對良好的水平上,但神經病變疼痛癥狀仍然存在。高Hcy可能參與其中。

1.6 胱抑素C(Cys C)

胱抑素C是一種低分子量的堿性非糖化蛋白質,是半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族中的一員,可以在人體內穩定的表達，是判斷腎小球濾過早期功能狀態的敏感指標。近年來研究發現，一些糖尿病患者血清中Cys C水平明顯高于非糖尿病患者。Hu等[22]報道，DPN組血清Cys C水平顯著高于DPN組和單純DM組。浙江大學陳蘭英等研究發現，Cys C是一種半胱氨酸蛋白酶的抑制劑，可參與DM血管病變、神經病變的發生發展的過程。Cys C對微血管病變具有相當的特異性，可直接影響其血管內皮細胞功能，促進DPN的發生與發展[23]。有研究報道，血清Cys C水平與DPN患者存在一定程度的相關性，而且這種相關性不受GFR及Scr的影響。Ambrosch等[24]對 65例2型糖尿病患者進行了追蹤研究，其中周圍神經病變患者43例，在校正了病程、血肌酐、同型半胱氨酸、血尿酸、糖化血紅蛋白等因素后發現，胱抑素C是糖尿病周圍神經病變的獨立危險因素。胰島素抵抗或胰島素分泌減少或許是2型糖尿病患者Hcy代謝紊亂的原因之一。因此，對合并DPN的患者要充分重視其Cys C這一血清監測指標，該項指標升高，可在一定程度上預示DPN的發生發展的風險，早時間的干預與治療，可一定程度地減少T2DM患者并發癥發生的風險。

2 結論

糖尿病周圍神經病變是一種極其復雜的病理生理學紊亂和影響軀體神經和自主神經系統的疾病，從目前研究來看，糖代謝紊亂依然是引起神經癥狀的主要因素，但其他代謝途徑在神經病變過程中的影響逐漸被發現，其主要通過對血管內皮的損傷，從而引起或加重神經疼痛癥狀，微循環障礙或許是引起神經癥狀的最后一條通路。因此，在臨床治療中，通過對這些代謝途徑的干預及調節發病的機制（血糖控制）能夠改善糖尿病神經病變的癥狀，減輕患者痛苦。除藥物治療之外，同樣重要的是對患者進行護理教育，并對其病情進行解釋，這可以提高患者治療的依從性。考慮到不同患者的不同情況，應盡可能地采用個體化治療。同時還要注意其他血管的危險因素，如年齡、體重、吸煙史等，并鼓勵患者制定合理的生活計劃。