肝臟手術后急性腎損傷的術中危險因素探討

王國偉，繆雪蓉，陶坤明，陸智杰(通信作者*)

（1.內蒙古醫科大學，內蒙古 呼和浩特 010000；2.海軍軍醫大學第三附屬醫院麻醉科，上海 200438）

0 引言

急性腎損傷（Acute renal injury, AKI）是一種可逆性綜合征。敗血癥、大手術和腎毒性藥物是導致AKI的主要原因。全球每年有170萬人死于AKI，并且存活的AKI患者罹患重大疾病的風險顯著增加[1]。尤其是接受肝臟部分切除及肝移植術后的患者，AKI是術后主要并發癥之一。文獻報道在術后早期，接受原位肝移植手術患者的AKI的發生率為5%~94%，其中，約8%~17%需要腎臟替代療法（Renal replacement therapy, RRT）[2,3]。這些患者的短期死亡率高達50%[4]。肝臟手術后AKI的病因通常是多因素的，涉及許多術前、術中和術后的因素。其中術中危險因素主要包括術中大量失血、低血壓、大量輸液、輸注血液制品、血糖波動、術中需要夾閉肝門靜脈等造成的血流動力學不穩定和代謝機制等有關[5-7]。本文擬綜述國內外該領域的最新研究進展，歸納和總結肝臟手術中可能導致術后AKI的危險因素及其防治措施，以提高麻醉醫師對術中腎功能保護重要性的認識，降低肝臟手術后AKI并發癥的發生。

1 術中低血壓

文獻報道，術中低血壓（Intraoperative hypotension, IOH）程度和低血壓持續時間與圍手術期發生不良結局的風險呈正相關，甚至與長期（≥1年）死亡率也有關系[8]。肝臟手術的特點是手術部位較深，操作復雜，手術時間長；肝組織血液豐富，術中易出血，止血困難。因此，不同程度的低血壓在手術過程中較為常見。低血壓會導致機體組織氧供需失衡，引發區域性腎供氧減少，發生炎癥、缺血甚至壞死等病理生理改變，促進AKI的發生[9]。

臨床中，低血壓的定義有不同的標準[10]。有研究者把IOH定義為收縮壓或平均血壓低于某一絕對閾值，有些則定義為相對患者基線血壓的下降百分比，還有些則綜合血壓下降、持續時間來定義低血壓。E.M.Wesselink[11]等則認為IOH應該是一種取決于患者特征和手術因素的動態數值，而不是固定的、任意選擇的閾值。并提出了與器官灌注不足相關血壓的定義：平均動脈壓（mean arterial pressure, MAP）<80 mmHg持續時間>10min或MAP<70mmHg持續時間<10min，終末器官損傷的風險將輕度升高；MAP<（65~60）mmHg持續時間>5min或只要MAP <55~50mmHg不論時間多短，終末器官損傷的風險將中度升高；MAP <65 mm Hg持續時間>20min或MAP <50mm Hg持續時間>5min, 或只要MAP <40 mm Hg無論時間多短，終末器官損傷的風險將重度升高。

低血壓對腎臟灌注的影響及其術后AKI的研究表明，（50~60）mmHg的MAP是腎血流自動調節的下限，然而這一結果是從健康動物的實驗中推斷出來的。有人提出，成人腎血流在MAP（75~170）mmHg之間保持恒定，但當MAP低于自動調節范圍的最低閾值時，患者易發生AKI，對217名危重患者的研究表明，當MAP >82mmHg時才可預防AKI[12]。Toshiyuki Mizota[13]等對231例接受肝移植的患者進行回顧性分析，研究表明術中MAP每下降10 mmHg，患嚴重AKI的幾率增加約2倍，嚴重低血壓(MAP <40mmHg)，即使時間<10min，也與嚴重AKI顯著相關。Yongzhong Tang[14]等發現60歲以下的患者在非心臟手術后（排出泌尿外科手術）當MAP <55mmHg且持續時間>20min時，發生AKI的幾率增加了14倍，并且證實高血壓病史患者更易發生IOH，并且在出現低血壓事件時發生AKI的風險相對更高。由此可見，術中低血壓是術后AKI的重要危險因素。

因此，術中應加強血流動力學監測，必要時使用經食道超聲心動圖、動脈漂浮導管（Swan-Ganz導管）、脈搏指示劑連續心排血量（PiCCO）、旋轉血栓彈性儀、經顱多普勒、雙頻譜腦電圖指數等監測方法[15]。最近的研究表明，肝臟切除的不同階段采用不同水平的每搏量變異度（Stoke Volume Variation，SVV)進行容量管理：切肝期采用高水平SVV(13%~17%)，橫斷面離斷至術畢采用低SVV(8%~12%），有利于維持各器官灌注[16]。

2 缺血再灌注損傷

肝臟手術中常需要阻斷門靜脈及下腔靜脈血流后再開放，會導致機體各器官缺血再灌注損傷（ischemia reperfusion injury, IRI）。腎臟IRI主要來源于兩方面：一是肝臟手術時由于下腔靜脈和門靜脈夾閉導致回心血量減少，心排出量減少，血壓下降，進而腎動脈灌注壓下降引起腎缺血損傷，待血流恢復后大量淤積于腸道靜脈內的缺血缺氧產物、血管活性物質釋放進入全身循環，造成腎小管細胞死亡[17]。二是肝臟恢復血流后，肝臟的缺血產物（類肝素、炎癥介質）不僅造成肝臟本身的損傷，還可起全身炎癥反應，損害遠隔部位的器官如腎臟。Ina Jochmans[6]等一項前瞻性研究表明AKI發生于肝再灌注后早期（術后6h），與天冬氨酸轉氨酶峰值相關，提示肝缺血再灌注損傷是術后AKI一個決定因素。Volker Schmitz[18]等的研究比較了經典的原位肝移植術（238例）和背馱式肝移植術（176例）證實，術中建立臨時門靜脈分流可降低門靜脈壓力，減少內臟充血可以限制內臟缺血和隨后再灌注時有毒介質的釋放，可降低因缺血再灌注損傷引起的腎損傷。遠程缺血預適應(Remote ischemic preconditioning，RIPC),是一種通過短時、非致命性的IRI來提供對隨后更嚴重IRI的保護。RIPC的方法是將血壓袖帶繞在手臂上，并將袖帶膨脹至高于收縮壓50mmHg以誘導缺血,在5min之后袖帶放氣，允許組織再灌注，重復幾次。到目前為止，RIPC的潛在機制還沒有完全闡明。有證據表明，RIPC導致損傷相關分子的釋放，隨后與腎小管上皮細胞表面的識別受體結合，最終減少損傷生物標志物的釋放[19]。幾項臨床試驗表明，RIPC可以減少手術后AKI的發生[20,21]。

目前預防缺血再灌注損傷，主要方法有RIPC、缺血后處理、藥物預處理和一些新的治療方法如Akt激活劑、AMP活化蛋白激酶激活劑、基于miRNA的治療等方法[22]。

3 術中補液措施

術中大量出血或出現缺血再灌注綜合征之后，會采取快速大量補液措施，以恢復循環容量。低血壓時充分的液體復蘇（預防腎缺血）與液體超載之間存在沖突。液體超載表現為組織間隙水腫和靜脈壓力升高，引起腎包膜壓力升高，從而導致腎血流和腎小球濾過率降低[23]。因此，過量的靜脈輸液可能導致AKI，但過度限制輸液也可能造成腎損傷。考慮到液體復蘇終點的不確定性，已制定目標導向療法（Goal-directed therapy, GDT），GDT包括心輸出量和組織氧傳遞的強化監測。同時，還包括特定的血流動力學指標，用于指導液體或血管活性藥物的給藥[24]。Matthew A.Chong[25]等薈萃分析（納入了95個隨機對照實驗RCT）表明，與傳統液體治療相比，GDT不僅降低死亡率，還降低術后AKI發生率，每1000名接受GDT治療的患者術后AKI減少35例。盡管在95例RCT中有75例使用了對腎臟有不良影響的膠體，但因為應用GDT合理補液及救治，術后AKI發生率還是有所降低。

肝臟手術中輸液的種類還未達成共識。一項大型薈萃分析（42例RCT）表明羥乙基淀粉的使用與AKI的發生、RRT的使用、死亡率的增加有關，現已禁止在危重患者中使用羥乙基淀粉溶液[23,26]。Ole Bayer[27]等的一項前瞻性研究表明，休克患者大量應用明膠液體與AKI的風險增加有關，但AKI風險要小于應用羥乙基淀粉。目前建議AKI高危患者的液體復蘇中，使用晶體代替膠體[28]。一項觀察性研究報道，術中補液使用0.9%生理鹽水（可引起高氯血癥））與低氯濃度的平衡晶體（Plasma-Lyte）相比，注射生理鹽水術后發生AKI的概率是注射低氯濃度的平衡晶體的4.8倍[29]。Lakshmi Kumar[30]等研究表明在活體供肝肝右葉切除術中，相比于生理鹽水和乳酸林格液，輸注醋酸晶體液的患者血中氯離子，BE，[HCO3]-1等指標更接近正常，可能與其較少依賴肝臟代謝有關。目前肝臟手術中白蛋白的使用尚未有統一的標準。Sun[31]等提出：術前血清白蛋白在正常范圍內的患者行肝切除術，應限制補充白蛋白；但是，伴有肝功能受損、肝硬化、明確的低白蛋白血癥或多肝段切除的患者應補充白蛋白。因此，肝臟手術中，需要根據患者和術中情況來決定輸液種類和輸液速度。

4 血管升壓藥的使用

術中發生低血壓時，麻醉醫生會使用血管加壓素，但其在預防AKI中的作用尚不完全清楚。臨床和動物研究表明，去甲腎上腺素不僅能有效提高動脈血壓，還能改善敗血性休克等血管擴張情況下的腎血流量和排尿量[32]。肝硬化患者在術中出現特征性的血流動力學變化，包括動脈血壓降低、心輸出量增加，與敗血癥性休克類似。因此，有必要對去甲腎上腺素在肝移植中潛在的腎保護作用進行深入研究。

一項大型隨機對照試驗將多巴胺（20μg/kg/min）和去甲腎上腺素（0,19μg/kg/min）作為休克患者的初始血管加壓藥，結果顯示兩組患者腎功能和死亡率沒有明顯差異。然而，接受多巴胺治療的患者更易發生心律失常[33]。抗利尿激素可增加血壓和增強利尿作用，能夠明顯改善對去甲腎上腺素治療無效的休克患者的血壓，但尚未被證明能提高存活率或減少RRT的需要[34]。目前，改善全球腎臟病預后組織的指南指出，沒有哪一種血管活性藥物在預防AKI中具有明顯優點。

5 術中輸血及低血紅蛋白濃度

肝臟手術術中輸血并不少見，庫存血中紅細胞部分溶解，血中非蛋白氮含量增加。隨血液循環到達機體，引起體內鉀、鐵離子濃度增高，導致細胞毒性反應。此外，輸入的庫存血也會引起機體的氧化應激反應，促炎物質增加，繼發全身炎癥反應，使腎臟輸氧能力、血管調節作用減弱，進一步加重腎臟缺血灌注損傷[35]。而輸血的相關并發癥如低體溫、機體內環境和酸堿紊亂也會加重腎損傷。最近的研究表明，術后AKI與大量輸注紅細胞之間存在聯系。Papadopoulos[36]等的研究發現，在肝臟術中，輸注紅細胞>10U的患者術后需要RRT的比例51.7%，而輸注<10U紅細胞的患者術后需要RRT的比例為11.8%。Hilmi[37]等對221名肝移植患者的分析也證實了大量輸注紅細胞是術后AKI的風險因素之一。值得關注的是Yue Wang[38]等的研究發現，在接受肝移植手術的患者中，輸注儲存超過2w的紅細胞會導致術后AKI發生的相對風險增加60.7%。但是，其他類型的手術中輸注儲存超過2w的紅細胞并不一定導致患者發生AKI。

Haase[39]等的研究表明，血紅蛋白濃度的降低與術后AKI獨立相關。同一研究發現，在嚴重貧血患者中（低于血紅蛋白下線的25%），低血壓（MAP <50 mmHg曲線下面積的>75%）對AKI的獨立影響更為明顯，表明急性腎損傷與血紅蛋白的減少和氧轉運能力的降低有關，即低血紅蛋白濃度和嚴重低血壓的聯合作用會增加AKI的風險。

6 術中血糖控制

炎癥反應是導致腎損傷的關鍵因素。據報道，高血糖可增加炎性細胞因子的釋放，如白細胞介素-6、白細胞介素-18和腫瘤壞死因子-α。高血糖還被證明可以導致線粒體功能障礙，引起內皮損傷，從而加重腎功能障礙。因此，高血糖被認為是術后AKI的危險因素[40]。Ming Ann Sim[41]等以肝移植圍術期（術中及術后48h）最高和最低血糖差值的大小為圍術期血糖波動的量度，分析1386名患者術后AKI的發生率為29.9%，AKI發生率隨著血糖波動的擴大而增加，其中，血糖波動>6 mmol/L的患者術后AKI發生率最大（38.3%），即血糖波動大的患者比血糖波動小的患者更有可能發生術后AKI。Seokha Yoo[42]等回顧性研究也發現，圍手術期血糖變異性增加，與肝移植受者術后AKI風險增加獨立相關。

因此，治療高血糖的同時避免血糖波動過大和低血糖可能是預防圍術期AKI的最佳方案[41]。

7 其他因素

7.1 控制性低中心靜脈壓（CLCVP）

CLCVP可能會增加肝臟手術后腎功能不全的風險。大多數患者在手術中出現短暫的少尿期甚至氮質血癥[43]。Melendez[44]等分析了496名在CLCVP麻醉下接受肝切除術患者，發現顯著的一過性氮質血癥的發生率為10%，持續性腎功能不全的發生率為3%。同一組研究人員也曾報道未使用CLCVP技術腎損害的發生率為13%，但圍手術期失血較多[43]。因此，無法確定CLCVP麻醉對腎功能障礙的影響，如果中心靜脈壓較高，由此導致的失血增加可能比低中心靜脈壓麻醉對腎功能的有害影響更大。然而最新的薈萃分析（10項RCT）表明，是否應用CLCVP術后丙氨酸轉氨酶、總膽紅素、血尿素氮、肌酐、尿量均無顯著差異，即在CLCVP的情況下，不影響肝和腎功能[45]。然而此分析病例數量有限，需要進一步的大型隨機對照試驗來證實。

7.2 麻醉藥物選擇

異丙酚和七氟醚都是用的麻醉藥，都具有遠隔器官保護作用，徐衛團[46]等的研究表明，與異丙酚復合麻醉相比，七氟醚復合麻醉下肝移植術后患者腎損傷程度減輕。右美托咪啶是一種選擇性的α2-腎上腺素能受體激動劑，可以增加腎臟血流量和減少腎臟的氧化損傷，是圍術期腎臟保護的另一候選藥物[47]。Rui Shi[48]等薈萃分析表明臨床應用右美托咪啶<0.7μg/kg/h可降低心臟手術術后AKI發生率。但肝臟手術中應用右美托咪啶是否同樣有腎臟保護特性還沒有報道，需要更多隨機對照試驗去驗證其療效。

8 總結

綜上所述，肝臟手術術中出血量、血流動力學波動、缺血再灌注損傷、輸血補液、血管活性藥物的使用、血糖波動是術后AKI的主要危險因素。與不可更改的患者術前特征（年齡、術前肌酐升高、高血壓病史和ASA分級>2級）及術后被動的補救措施不同，術中良好的麻醉管理是術后AKI重要且有效的預防措施。麻醉醫生通過積極糾正或避免術中危險因素的發生來預防術后AKI發生，應成為肝臟手術術中管理的重點。進一步的研究應該關注機體缺血再灌注損傷機制、術中低血壓的預防策略、術中合理輸血補液的時機等，以避免AKI的發生。