腦出血的內科治療進展

陳曉玲，余巨明，黃泗霖

（1.川北醫學院附屬醫院神經內科，四川 南充 637000；2.三臺縣人民醫院神經內科，四川 綿陽 621000）

0 引言

腦出血(intracerebral hemorrhage, ICH)是指非外傷性腦實質內出血，約占我國腦卒中的18.8%~47.6%[1]，發病率高，急性期病死率為30%~40%[2]。并且不容樂觀的是，中國國家卒中登記研究(China National Stroke Registry, CNSR)顯示，46%的ICH住院患者在發病1年時死亡或嚴重殘疾[3]。除外科手術外，腦出血的內科治療尚無特效藥物。

1 一般治療

1.1 病情監測

腦出血早期病情具有不穩定性，急性期血腫擴大最常發生在腦出血最初的24h內，尤其是6h超急性期，而一般情況下血腫的擴大與早期神經功能缺損及預后密切相關[4]。因此，急性腦出血應常規予以持續心電監測、指脈氧監測，并積極進行神經系統評估。腦出血患者應盡早完善心電圖，持續心電監測24h及以上，避免或謹慎使用可加重心臟負擔或誘發嚴重心律失常的藥物。

1.2 呼吸及吸氧

急性腦損傷患者長時間的低氧狀態可能會導致大腦繼發性損傷， 腦出血患者的氧飽和度需維持在94%以上，嚴重呼吸功能障礙者必要時行氣管插管、氣管切開、呼吸機輔助呼吸等氣道支持[5]。

2 鎮靜及鎮痛

腦出血患者由于出血擠壓正常腦組織、顱內壓升高，故常有頭痛癥狀，加上一些醫源性的不良刺激等因素，導致氧耗量增加、過度應激反應、血壓波動大、顱內壓異常升高，甚至血腫擴大、再出血、神經功能惡化等不良后果[6]。短期合理的鎮靜鎮痛可以減輕患者頭痛癥狀帶來的痛苦，也可以幫助更好的控制血壓、降低再出血率、預防腦疝形成。神經重癥患者使用鎮靜劑也有壞處，如神經預測準確性降低、低血壓導致腦低灌注，應權衡利弊。

3 血壓

在腦出血的早期，多數患者血壓明顯升高，而血壓升高（大于180mmHg）與血腫擴大和預后不良密切相關[7]。INTERACT2得出強化降壓治療不能改變死亡率及嚴重致殘率，收縮壓變異性越大，預后越差[8]。目前對于腦出血強化降壓后的腦血流灌注是否受影響的看法尚不完全一致，有研究結果[9]顯示，過快、過低的降血壓會使腦血流自動調節功能嚴重損害，最終導致腦血流灌注不足，發生腦缺血事件和神經功能惡化。

4 血糖

大多數研究表明，腦出血患者血糖存在應激性升高，其死亡率和致殘率明顯高于血糖正常的患者[10]。有研究[11]表明，入院血糖水平可獨立預測斑點征，而斑點征與早期血腫擴大有關。血糖水平作為可控制因素，腦出血患者可將血糖控制在7.8~10.0 mmol/L[12]，且需注意血糖的變異性，積極評估糖尿病診斷條件。

5 止血

重組Ⅶa因子(recombinant factor Ⅶa, rFⅦa)的Ⅲ期臨床試驗[13]結果表明，腦出血發病后4h內使用rFⅦa 24h內出血量減少，但不能改善臨床預后，且嚴重動脈栓塞不良事件明顯增多。中國腦出血診治指南(2019)[12]指出，關于rFⅦa治療腦出血的療效尚不明確，且可能增加血栓栓塞事件的發生率，故不推薦常規使用，同時指出特定的腦出血亞組是否可能獲益有待研究。

近年來研究[14]結果顯示，急性期短時間應用氨基己酸可降低動脈瘤破裂引起蛛網膜下腔出血的再出血率，且無明顯的缺血性事件和血栓并發癥。Piriyawat等[15]的臨床研究發現，氨基己酸并不能有效減少血腫擴大的發生，可能是錯過了氨基己酸治療腦出血的最佳時間窗。TICH-2研究[16]結果顯示，腦出血使用氨甲環酸，第7天時死亡率及血腫擴大的發生率較低，但并不能改善90天時的主要結局。一項研究[17]與上述結果不同，腦出血使用氨甲環酸可明顯改善90天時轉歸，未發現靜脈血栓栓塞、缺血事件和癲癇發作等不良事件。氨甲環酸治療腦出血安全性高且價格低廉，是阻止早期血腫擴大的可選治療方案[18]，但其長期獲益尚不確切，仍需大量的臨床研究。

血凝酶具有類凝血激酶樣作用，在完整無破損的血管內無促進血小板聚集的作用，也不激活血管內纖維蛋白穩定因子(因子ⅩⅢ)，因此血凝酶不會增加血栓形成或彌散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)的發生風險。相關研究結果[19]顯示，腦出血患者采用圍手術期血凝酶治療，可明顯促進血腫腔內殘余積血量的減少，改善近遠期療效，且不影響血小板、凝血功能和肝腎功能，具有較高的藥物安全性。一項研究[20]結果顯示，院前急救使用血凝酶比氨甲環酸的止血效果更好，更能改善患者神經功能預后，且未增加血栓栓塞事件的發生風險。

6 藥物相關性腦出血的特異性治療

6.1 口服抗凝藥(oral anticoagulants, OACs)相關腦出血

華法林是應用最廣泛的口服抗凝藥物，其引起的華法林相關腦出血(Warfarin-associated intracerebral hemorrhage,WICH)的血腫擴大發生率很高，死亡率可達42.3%~67%[21]。對于這種類型腦出血患者的治療，劉彬彬[22]等結合相關文獻總結治療經驗，在非必須急診手術情況下，首先需積極改善凝血功能；在必須急診手術情況下除使用維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists, VKA )，還可使用濃縮凝血酶復合物(prothrombin complex concentrate, PCC)或新鮮冰凍血漿迅速改善低凝狀態。凝血酶抑制劑達比加群、直接Ⅹa因子抑制劑利伐沙班均屬于直接口服抗凝藥物(direct oral anticoagulants, DOACs)，半衰期較短，范圍從5h到15h不等[23]。針對以上兩種新型口服抗凝藥物的特異性解毒藥已經問世[24,25]，單克隆抗體片段伊達珠單抗(Idarucizumab)和改良的重組人FXA(XA因子)誘餌蛋白Andexanet Alfa分別與達比加群和利伐沙班具有高親和力，能夠在給藥數min內逆轉患者的凝血活性。

6.2 抗血小板藥物相關腦出血

口服抗血小板藥物常用的TXA2抑制劑阿司匹林，P2Y12受體拮抗劑包括噻吩吡啶類氯吡格雷和非噻吩吡啶類替格瑞洛，磷酸二酯酶抑制劑，如雙嘧達莫、西洛他唑，其他臨床常用的抗血小板藥物還有糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑，如替羅非班、依替非巴肽、阿昔單抗，以上都是可逆性抗血小板藥物，停藥較短時間血小板功能可恢復正常[26]。對于該類藥物凝血功能障礙的腦出血，立即停藥的基礎上，輸注新鮮冰凍血漿、冷沉淀和新鮮血小板都能有效糾正凝血功能。另有研究表明，醋酸去氨加壓素(desmopressin acetate, DDAVP)可改善TXA2抑制劑和腺苷二磷酸受體抑制劑相關的血小板功能。隨著替格瑞洛的廣泛應用，其拮抗劑應運而生，MEDI2452在實驗豬肝切片模型中已被證明能減少替格瑞洛引起的出血[27]，在未來將成為替格瑞洛的特效解毒劑。目前可獲得的不可逆性抗血小板藥物PAR-1拮抗劑vorapaxar，其半衰期可達8d，輸注新鮮血小板也會很快被抑制。

6.3 肝素相關腦出血

臨床常用的肝素有普通肝素(unfractionated heparin,UFH)，低分子肝素(1ow-molecular weight hepafin, LMWH)如那曲肝素，戊多糖(pentasaccharides)如磺達肝素。肝素相關腦出血可使用魚精蛋白[28]逆轉凝血活性，視情況可予以活化的凝血酶原復合物(activated prothrombin complex concentrates,APCC)和rFVⅡa治療[29]。

6.4 溶栓治療相關腦出血

急性缺血性腦卒中發病4.5h內的主要治療手段是靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen, rt-PA)，其通過降解纖維蛋白起到溶栓和抗凝的作用。在接受rt-PA治療的患者中，大約有5%的患者會出現低纖維蛋白原血癥，這已被認定是出血的一個重要危險因素[30]。有研究發現，濃縮纖維蛋白原是恢復卒中患者rt-PA治療后低纖維蛋白原水平的一種替代治療方案[31]。

7 并發癥的治療

7.1 腦水腫和顱內高壓

腦出血后血腫周圍開始逐漸出現水腫，最常用的就是甘露醇，但是近年來有學者認為，甘露醇因分子小可透過腦出血受損的血腦屏障，長期使用可加重局部水腫，形成顱內壓“反跳”現象[32]。近些年來，高滲鹽水的降顱壓作用被逐漸重視起來，有研究發現不同濃度的高滲鹽水不僅能夠有效地降低顱內壓，而且可能更安全[33]。

7.2 癲癇

腦出血后的任何階段都可以出現癲癇發作，發病7天內為早發癲癇，發病7天后為晚發癲癇。對于腦出血后癲癇是否需要長期使用抗癲癇藥物，國內外觀點尚不一致。2019年《中國腦出血診治指南》[12]推薦早發癲癇3-6個月正規抗癲癇治療，晚發癲癇與其他癲癇治療原則相同。

8 結語

綜上所述，腦出血是高致殘率和高死亡率的疾病，在外科治療手段以外，內科治療必不可少。隨著對腦出血病因和發病機制的認識加深，相對應的治療越來越完善，以最大程度提高腦出血患者的生存率和生活質量。