孕婦靜脈血栓栓塞預防和治療

丁昭寧，鄧翠平，羅庭霜，王曉玲

(重慶江津區婦幼保健院，重慶402260)

0 研究背景

孕婦產后患靜脈血栓（Venous thromoembolism, VTE）的風險是普通人群的四倍，同時VTE在孕婦妊娠期間并發幾率為9%[1]。目前國家醫療系統為降低孕婦VTE發病率進行了大量研究，然而近年來孕婦的VTE的發病率逐步遞增。目前仍缺乏有效、且安全的預防以及治療藥物針對孕婦降低VTE的發病率。在這篇綜述中，我們將重點研究三個關鍵領域：1）如何降低VTE風險？2）預防孕婦VTE的有效方法是什么？3）新型口服抗凝劑在妊娠和產后的作用是什么？以期提出妊娠VTE之后臨床的探究方向，降低患者VTE的幾率。

1 VTE風險評估系統

孕期婦女并發VTE的風險顯著升高，目前尚無足夠的臨床數據探究孕期婦女群體中VTE高發的流行病學特征，因此建議對目前所有妊娠婦女行VTE風險評估，然而目前孕婦VTE風險如何評估的爭議較大，無統一共識，導致臨床上對于孕婦產前以及產后如何進行VTE預防存在分歧[2]。例如英國皇家婦產科醫院（Royal College of Obstetricicans and Gynaecologists, RCOG）提出VTE的風險分層管理。RCOG建議在懷孕早起，入院前、產前產后分別進行VTE評估。RCOG提供數學模型進行風險評估，預防VTE的風險因子包括孕婦本人的VTE、先兆子癇、輔助妊娠的個人病史，帶入RCOG的數學模型從而評估VTE的風險。通過該數學模型的計算可在妊娠的三個月或者28周到產后6周建議臨床上進行VTE預防，然而該數學模型目前缺乏大量的臨床數據進行證實[3]。美國孕婦安全合作組織在2016年提出在妊娠四個時間點進行風險評估即第一次產前檢查、產前入院，產后以及分娩后出院。該建議使用Caprini或Padua評分系統，同時將住院孕婦的風險評估納入《聯合委員會關于預防靜脈血栓栓塞的核心措施》[4]。該建議與RCOG的評分系統不同。Caprini系統常用于手術患者，而Padua常用于內科患者，目前這兩個評分系統均未包括孕婦，且評分系統中多項危險因素都與妊娠無關。美國孕婦安全合作組織通過對Caprini系統以及Padua系統修訂為適合妊娠患者的評分系統。但是，該修訂系統未在妊娠中得到驗證，從而限制了其在孕婦群體中的應用。目前更多的組織未提出明確的指導性規則。例如，美國婦產科學院（American college of obstetriccians and Gyneocoloists, ACOG）未提供VTE風險預防的明確評分系統（VTE病史或已知血栓除外），ACOG建議臨床上可根據目前的臨床經驗以及其他指南作出風險評估。國內外研究針對妊娠期間VTE以及產后VTE風險預防研究顯示，目前沒有足夠的臨床證據可用于評估妊娠期和產后早期的靜脈血栓評估。同時，美國孕婦安全合作組織也提出無充足的臨床數據用以評估VTE預防評分系統[5]。

目前不同國家不同地區對于孕婦產后預防血栓的措施不一，評分系統的爭議中包括對剖宮產后是否使用藥物進行血栓預防。臨床認為采用藥理性血栓預防措施爭議較大。美國國家孕婦安全合作組織建議孕婦剖腹產后可針對靜脈血栓進行藥物預防[4]。美國胸科醫師學會（American College of Chest Physicicans, ACCP）建議，孕婦可在早期采用步行方式預防VTE，若無特殊風險因素[6]。剖宮產后的藥物預防VTE引起了極大爭議[6]。爭議的終點在于如何界定哪些剖宮產患者需要采用藥物血栓預防措施。精準的風險評分系統對孕婦至關重要，預防過度和預防不足都有潛在的危害。過度預防性價比較低，醫療資源浪費，患者需每天注射藥物，有可能導致患者出現并發癥，例如出血或肝素誘導的血小板減少癥。預防不足可能會增加VTE的發生率，因此，臨床上迫切需要進行大量前瞻性研究以開發準確的妊娠VTE風險分層評估系統。使用RCOG指南或Caprini或Padua風險評分系統，可能無法正確地針對正確的患者進行預防。目前既無針對孕婦的VTE的循證風險評分系統，同時缺乏針對孕婦可能出現VTE癥狀的有效臨床預測指南。非妊娠患者，VTE，D-二聚體水平或Wells評分的預測概率以及影像學可用于指導進一步診斷檢查的需求。LEFt評分則是目前唯一用于為妊娠婦女進行下肢靜脈血栓評估的系統，其中包括左側癥狀，浮腫和孕早期癥狀。但是，該系統尚未得到充分臨床驗證。接受VTE檢查的產科患者中只有不到10%確診VTE（非妊娠患者25%），因此，臨床上需要進一步探究如何分流高VTE風險孕婦接受必要的項目檢測[7]。

2 產后VTE預防

VTE風險分層系統建立是目前臨床上針對孕婦有效進行VTE預防的關鍵工具。然而對于風險分層后的孕婦如何采取有效的措施也是預防的關鍵步驟。預防產后VTE的主要選擇是器械，藥理或兩者結合。最近，相對于產后，尤其是剖宮產后的患者，臨床上逐步嘗試利用藥物進行預防，以減少對器械預防的損傷。針對VTE患者預防的關鍵問題包括：1）器械行與藥物性VTE預防對住院妊娠患者的危害和臨床收益；2）對于需要藥物預防性患者的最佳藥物和給藥方案。目前，臨床上認為器械預防可有效降低產科患者的VTE發生率，大型臨床試驗表明，在醫院系統中實施通用器械預防方案后，可降低命性肺動脈栓塞發生率[8]。然而，目前臨床上發現針對VTE患者采用器械預防，患者依從性較差。因此，除非患者有用藥禁忌證，否則臨床上首選藥物預防[4]。在非孕婦群體中，采用器械預防的效果較差，然而其誘導的出血事件較少[6]。以上研究對剖宮產患者的適用性尚不清楚。最后，盡管ACCP建議在VTE極高風險的產后患者中使用器械和藥物聯合預防措施，但仍缺乏產后孕婦聯合預防的臨床證據[6]。藥物預防VTE的治療方案，目前無充分的臨床證據說明適應的藥物以及給藥方案。例如，預防性給藥肝素40 mg/天，或根據孕婦體重，調整為0.2-0.6單位/mL。目前正在進行中的針對產前或產后預防血栓生成的隨機臨床試驗有19項[7]。這些研究將肝素與安慰劑，LMWH與肝素進行了比較，或對產后預防時間進行了研究。一項臨床試驗針對具有VTE病史的孕婦進行給藥預防，提出僅在住院期間，產后10天到產后6周不等進行預防給藥，但是最佳預防時間點尚不清楚[3]。因此，確定產后最佳預防時間對于最大化臨床收益以及減少不良時間和降低醫療成本至關重要。

3 抗凝血藥物在妊娠期VTE預防中的應用

部分孕婦在妊娠期間經過臨床評估具有較高風險并發VTE需要采用抗凝藥物進行預防或治療，可采用的藥物相對有限：肝素，低分子肝素（Low-molecular weight heparin,LMWH），維他命K拮抗劑例如華法林（患者有機械瓣膜植入史）[1]。肝素以及LMWH作為常用藥物具有以下優點：不穿過胎盤屏障，對胎兒無影響，可有效預防和治療VTE。然而肝素和LMWH需要每日或兩日進行注射給藥，同時需要根據孕婦的臨床癥狀調節注射劑量。因此，對于高風險VTE孕婦口服且劑量穩定的抗凝血藥物最為合適，非維生素K口服抗凝藥（non-vitamin K oral anticoagulants, NOACs）則滿足該條件，但是由于缺乏大量的臨床試驗，因此其安全性和有效性暫不可知。

NOACs目前在臨床上共有五種藥物：達比加群，阿哌沙班，依多沙班，利伐沙班和貝曲沙班。達比加群屬于直接抗凝藥物，阿哌沙班，依多沙班，利伐沙班和貝曲沙班抑制凝血因子X活性。相比較法華林，NOACs具有多重優勢：①NOACs無需臨床醫生進行實時監管；②藥物不良反應較少；③NOACs胎兒以及顱內出血風險相對較低，藥物治療窗口較寬；④藥物半衰期較短[9]。相比較LMWH，NOACs不需要進行注射，同時無需進行劑量調整。NOACs可用于矯形手術患者預防VTE、中風患者預防非瓣膜性房顫[10]。目前NOACs在美國被臨床上廣泛接受，但是由于其缺乏大量臨床數據，無法探究其用于孕婦VTE預防或者VTE治療的安全性和長效性[11]。一項系統評估針對42例進行NOACs預防的孕婦，其中2例出現VTE[12]。一例孕婦接受NOACs預防治療后，仍并發VTE[13]。NOACs的生殖系統毒性暫不可知。較高劑量NOACs在動物實驗中表現致畸，阿哌沙班至今無生殖毒性。NOACs目前已知不良反應包括胎兒生長受限，母體膽囊異常，骨化性改變，肝臟光斑，流產。在動物模型中采用NOACs的臨床治療劑量可見致畸。迄今為止針對孕婦NOACs的臨床數據僅限于病理匯報和薈萃研究，無論著性研究。Beyer Westendorf針對NOACs的臨床薈萃研究中共計納入233例NOAC治療的孕婦，其中137例有完整預后信息，67例平安生產，39例妊娠終止，31例流產。由于研究對象為孕婦，在未知NOACs的安全性條件下，較難推進NOACs在臨床上針對孕婦預防和治療VTE的安全性和有效性研究，這是目前一大挑戰。同時，僅有的一些病理匯報中發現采用NOACs進行VTE治療或預防，產后乳汁中可見NOACs[14]。國際血栓與止血協會提出，適齡女子若孕前需接受NOACs治療需要嚴格接受臨床評估，且分娩期禁用該藥物[15]。

因此筆者總結如下：①針對孕婦產前產后VTE的預防和治療需要一種安全口服藥物，且該藥物使用劑量不需要隨時進行臨床監控調整；②該藥物需明確在產前產后的藥理作用以及藥物代謝等詳細信息；③藥物針對孕婦生殖系統、妊娠期間母體胎兒、產后乳汁的風險如何？因此針對孕婦進行VTE預防和治療目前挑戰仍然較大，以期未來的臨床研究中可逐步解決這些問題。