法維拉韋治療重癥發熱伴血小板減少綜合征病例報道1例

金靈薇

（青島市第六人民醫院，山東 青島，266000）

0 引言

發熱伴血小板減少綜合征（SFTS）是近年來在我國部分地區相繼出現的感染性疾病，2009年在中國大陸首次被發現，近年來已在大半個中國流行并傳播，在韓國、日本和美國也陸續有類似疫情報道，已致數千人患病甚至死亡；該病由新型布尼亞病毒感染人體引起，以發熱、血小板和白細胞減少為主要臨床表現，多數病例有乏力，消化道癥狀，肌肉酸痛和淋巴結腫大等臨床癥狀。病情危重者可發生休克、呼吸衰竭、彌漫性血管內凝血等多臟器功能衰竭而死亡。SFTS感染的全國平均死亡率為5.3%[1]，在部分流行地區該病的病死率高達30%。

1 臨床資料

患者女性，68歲，因“乏力、咽痛5天，神志不清1天”于2020年10月1日收住我院感染科病房。患者始發癥狀為乏力、頭痛、咽痛、惡心，自認為感冒，于村衛生所輸液2天未見好轉，血小板下降（具體不詳），遂轉至黃島區人民醫院，完善相關化驗檢查：血常規：WBC1.95×109/L，NEUT1.59×109/L，NEUT%81.1%，PLT43×109/L，生化：ALT180U/L，AST627U/L，ALB31.7g/L，BUN14.1mmol/L，Cr137.8μmol/L，LDH948U/L，CK914U/L，CK-MB50U/L，尿分析：尿潛血 1+，尿蛋白 2+；給予保肝、抑酸等對癥治療，患者病情扔繼續進展，復查生化：ALT365U/L，AST1351U/L，ALB34.5g/L，BUN12.4mmol/L，Cr141.4μmol/L，9月30日患者出現神志不清，行心臟彩超示主動脈瓣反流，甲狀腺彩超示甲狀腺實性囊實性結節（TIRADS分級3級），行CT示多發腔隙性腦梗死，老年性腦改變，頸部多發淋巴結，右側乳腺團片狀高密度影，建議進一步檢查，脂肪肝、鈣化灶、右側附件區囊狀灶，未見明顯異常。患者癥狀加重，遂轉我院，門診以“發熱伴血小板減少綜合征？”收住院。流行病學史：否認蜱蟲叮咬史，有田間勞作史。既往史：“高血壓”10余年，口服降壓零號控制血壓。查體：老年女性，神志不清，精神差，查體不合作，全身皮膚黏膜未見出血點，顏面部發紅，口唇發紺，咽部查體不配合，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，心律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音，腹膨隆，無明顯壓痛、反跳痛，雙下肢無水腫。腹壁反射、肱二、肱三頭肌反射存在，巴氏征、布氏征、克氏征陰性。初步診斷：（1）發熱伴血小板減少綜合征？（2）肝功能不全。（3）低蛋白血癥。（4）高血壓病。

患者入院后急查血（10-1）示：出血熱抗體IgM、IgG均陰性，WBC5.01×109/L，HGB143g/L，PLT42×109/L，AST480U/L，Glu8.2mmol/L，BUN14.2mmol/L，Cr187μmol/L，E-GFR23.38，LDH2337U/L，CK2083U/L，CK-MB38U/L，K+5.1mmol/L，Na+141mmol/L，CL-104mmol/L。完善相關檢查（10-2）血常規示 WBC4.86×109/L，HGB141g/L，PLT38×109/L，生化示 ALT558U/L，AST506U/L，ALB33.9g/L，BUN13.6mmol/L，Cr163μmol/L，LDH2420U/L，CK2046U/L，CK-MB33U/L，CRP26.7mg/L，凝血功能示PTA115%，活化部分凝血活酶時間：44s，凝血酶時間19.8s，D-二聚體3.22mg/L，甲肝、乙肝、丙肝、布氏桿菌檢測、肥達、外斐反應、均陰性，BNP正常，新型布尼亞病毒示1.365×107。患者血小板低下，合并肝臟、腎臟、心臟、神經等多系統損害，病情危重，并有繼續加重的傾向，下病危通知。治療：患者血小板低，囑患者嚴格臥床休息，避免用力，并給予奧美拉唑抑酸保護胃黏膜，酚磺乙胺預防出血；心肌損傷，予環磷腺苷、煙酰胺營養心肌；白蛋白水平低，予復方氨基酸注射液營養支持；肝功異常，予復方甘草酸單銨s保肝降酶；患者煩躁，意識喪失，予高滲糖減輕腦水腫，維生素、葡萄糖氯化鈉加強營養支持，臨時予地西泮鎮靜；患者老年女性，免疫力低下，予人免疫球蛋白提高免疫力，予血必凈涼血活血、頭孢噻肟抗感染治療，入院后第二天即給予法維拉韋抗病毒治療（用法：第1天，1600mg bid，第2-5天600mg bid）。

治療后每日復查血常規、生化指標，經系統治療，患者血小板水平呈上升趨勢，于10-8恢復正常。心肌酶、乳酸脫氫酶逐漸下降，肝功逐步好轉，于10-19恢復正常，肌酐、尿素氮自入院后呈上升趨勢，于10-13到達峰值：BUN33.0mmol/L，Cr643μmol/L，后逐日下降，10-19腎功恢復正常。期間10-13復查新型布尼亞病毒示9.826×103，10-15復查新型布尼亞病毒降至正常范圍（<500）。神智方面：患者于10-6煩躁較前減輕，不能回答問題，10-7呼之能應，10-11煩躁消失，能回答簡單問題，10-16神智好轉，可回答問題，10-17神智轉清，精神仍差，乏力明顯，10-18神智清，精神好轉，乏力改善。患者于10-20病情好轉出院。

2 討論

SFTSV屬于布尼亞病毒科（Bunyavir?idae）白蛉病毒屬，為分節段的負鏈RNA病毒，在電子顯微鏡下病毒顆粒呈球形或橢圓形，直徑約80-100nm，外有雙層脂質包膜，表面有糖蛋白組成的棘突，內有病毒基因組與核蛋白形成的核衣殼，基因組由大（L）、中 （M）、小（S）三個單股負鏈RNA片段組成，L片段全長由 6 368 個核苷酸組成，包含主要 RNA 聚合酶；M片段全長由3 378個核苷酸組成，包含1個核苷酸的開放讀碼框架；S片段全長由1 744個核苷酸組成，主要是編碼核蛋白和非結構蛋白。布尼亞病毒科病毒抵抗力較弱，不耐酸，易被熱、乙醚、去氧膽酸鈉和常用消毒劑及紫外線照射影響而迅速滅活[2]。

SFTS感染通常是以顯性感染為主，新型布尼亞病毒潛伏期一般在6~15 d，中位數為9 d，而且潛伏期期間仍然具有傳染性。2011-2014年全國SFTS報告[3]病例職業主要為農民（88.3%），女性多于男性，男女性別比為1:1.5，年齡主要集中在50~74歲（67.6%），主要以中老年多見[4]。流行病學史發現SFTS 發病的季節分布比較明顯，Ding等[5]研究表明，2011-2012年中國的 SFTS 中 74.9%的病例均發生在5-8月，病例的高發期也許是由于此時農民經常到野外勞動，從而導致農民接觸蜱蟲的暴露幾率大大增加。人類感染SFTSV后會出現發熱、PLT 及 WBC 減少、消化道癥狀、淋巴結腫痛等一系列臨床表現，重癥患者病情常進展迅速并出現多臟器功能障礙、彌散性血管內凝血、神經系統癥狀等并發癥，臨床上常表現為心力衰竭、呼吸衰竭、急性腎衰竭、皮膚瘀斑、牙齦出血、消化道出血、敗血癥、肢體抖動、抽搐、意識障礙、昏迷等，病死率可高達30%[6]。

有研究表明[7]，年齡、神經系統癥狀、病毒載量是 SFTS患者預后的重要影響因素。首先，高齡患者一般情況差，免疫力低下，且易合并高血壓、糖尿病等基礎疾病，機體代償能力下降，臨床表現缺乏特異性，病情常隱匿進展，且該類患者對自身病情變化多不敏感，早期不易被發現，往往當做“感冒”治療而延誤診治，因此老年患者感染該病毒后一經發現往往病程較長，且易合并多種并發癥，出現重癥化，預后不佳，死亡率極高；其次，出現神經系統癥狀，特別是早期出現神經系統受累是患者死亡的獨立危險因素，Cui等[8]研究發現19.1%的患者合并腦炎，其中有44.7%的患者最終死亡，他們認為合并腦炎的患者的病死率明顯升高；另外，死亡患者較好轉患者病毒載量更高，是預后重要預測因素，機制可能是快速升高的病毒水平激活機體免疫系統使機體過度分泌促炎因子與抑炎因子，所形成的“細胞因子風暴”導致免疫功能失衡從而加速疾病的進展。

該病無特效藥，且治療原則以對癥支持治療為主，臨床上對于危重患者的救治，主要致力于注重早期診斷和及時的對癥治療，目前還沒有找到針對該病毒的特效藥物。

法維拉韋為全新的核苷類廣譜抗RNA 病毒藥物，目前公認的機制是選擇性抑制與流感病毒復制相關的RNA 聚合酶。法維拉韋口服吸收良好，人單次口服 400 mg 生物利用度大于90%，吸收后迅速分布于包括呼吸系統在內的全身組織，主要靶器官是造血組織、肝臟及睪丸。臨床上具有較好的抗病毒療效，不良反應小，耐受性好，臨床已應用于成人新型或復發流感的治療（僅限于其他抗流感病毒藥物治療無效或效果不佳時用）。SFTSV為單股負鏈 RNA 病毒，從機制上講，法維拉韋對新型布尼亞病毒具有潛在的抗病毒作用。多個臨床研究表明，法維拉韋對埃博拉病毒有效，而對如布尼亞病毒、狂犬病毒、黃病毒、沙粒病毒等其他多種RNA病毒的研究尚處于體外和動物實驗階段[9]。

該病例患者為老年女性，有田間勞作史，合并高血壓基礎疾病，來院時合并多臟器損傷，并伴隨神經系統癥狀，可評估為重癥患者，該類患者死亡率極高，入院后積極給予對癥支持治療，并征得家屬同意盡早使用法維拉韋抗病毒治療，使病毒量快速下降，取得了良好的治療效果，并未觀察到特殊的不良反應，可見，法維拉韋有望成為抗新型布尼亞病毒治療的新選擇，為重癥患者帶來希望，但其對于老年人用藥的臨床資料有限，用藥期間仔細評估獲益風險，給藥時需密切監測其不良反應，其有效性、安全性仍需要進一步的大樣本臨床研究結果證實。