母乳氣味刺激用于新生兒疼痛干預的研究進展

王肜，何婧，于玲，張勇

嗅覺在哺乳動物的感官交流中扮演著至關重要的作用。嗅覺刺激作為環境刺激法的一種，能夠增強神經元可塑性和促進神經發育[1]。在監護室環境中的住院新生兒大多與母親分離，同時在治療中也不斷接受到各種不良刺激，對其產生的短、長期后果已引起越來越多的關注[2-4]。有研究證實母親氣味的刺激可幫助新生兒適應哺乳和喂養行為，改善母嬰之間相互關系[5-6]。利用母乳氣味的干預來緩和住院新生兒的不良刺激，幫助其生長發育已成為當下以及未來關注的重點。本文對母乳氣味刺激在新生兒疼痛干預的研究進展進行綜述，以期為臨床工作提供參考。

1 新生兒嗅覺發育機制

在過去很長一段時間，新生兒被認為是沒有嗅覺的。但隨著醫療技術的發展，運用腦電圖(EEG)[7]、近紅外光譜(NIRS)[8]及功能核磁共振成像(fMRI)[9]可探查不同嗅覺刺激所致腦部活動的變化。特別是fMRI的應用，第1次證明了在新生兒的所有初級(嗅球、梨狀皮質)和次級嗅覺皮層區域中功能活動與成人非常相似[10]，說明新生兒不僅早在胚胎時期就有嗅覺發育，出生后的嗅覺反應也可對其生長發育造成諸多影響。現有研究已證實，嗅覺系統是胎兒期最先發育的系統之一[11]。負責嗅球輸出的第一根神經突觸以及第一個突觸性腎小球在孕9～14周出現，標志著嗅覺系統的發育開端[12]。孕16周后，當原始鼻腔中形成塞子的上皮細胞溶解時發生流相化學刺激和鼻腔化學感受器之間的第一次接觸[13]。28周后，無論是胎兒還是早產兒對嗅覺刺激都有了規律反應，但是其嗅覺成熟度低于足月兒，而足月兒的嗅球和嗅道依然未成熟，與成人的嗅覺加工有很大不同[12]。

2 母乳氣味刺激傳導機制

不同的嗅覺刺激產生的嗅覺信號傳導到大腦皮質進行識別處理，對人體產生不同的影響。定向的嗅覺刺激可以舒緩情緒、促進睡眠、緩解疼痛等[14]。在胎兒時期乳腺分泌物向新生兒傳達多種基于母親及其化學生態學的物種特異性信號和個體特異性特征氣味[15]。美國一項功能性神經成像研究發現，嗅球將初級嗅覺信息發送到大腦下表面的梨狀皮層，高級信息發送到眶額部的丘腦[16]。從胎兒期向新生兒期轉換時，新生兒通過嗅覺信號直接接觸母親的乳頭。這一時期正常的感覺體驗對后期的功能至關重要，但新生兒這一關鍵時刻誘導的神經解剖學基礎尚不清楚，僅大鼠實驗中證明這一關鍵時刻誘導的單側剝奪顯著影響大鼠終生的嗅覺功能。母乳氣味刺激可引起新生兒面部活動、呼吸、血氧飽和度和心率等改變[17]。因此，新生兒表現為更喜歡其熟悉的母體羊水氣味及母乳氣味，特別是初乳的刺激[15]。新生兒出生后表現為喜歡甘甜氣味，不喜歡酸苦氣味[18]。

3 母乳氣味刺激對新生兒操作性疼痛的影響

3.1母乳氣味刺激與疼痛 新生兒出生后，即便沒有任何產后接觸就能夠識別母親乳頭的氣味以及母親身體和母乳中的氣味[19]。在近紅外光譜監測下，新生兒嗅覺刺激后的嗅覺皮層激活方面，母乳氣味更能增加眶額區的氧合血流量。雖然新生兒母乳氣味刺激維持鎮靜效果的潛在機制尚不清楚，但在幼鼠、幼犬等動物試驗中已經證明了母乳氣味刺激可引起類阿片物質的釋放[17]。因此推測新生兒母乳氣味刺激可能引起引起神經肽系統激活，如膽囊收縮素。膽囊收縮素[20]是一種阿片調節物質，可促進生物個體對應激源的適應性，并可通過增強阿片活性而達到鎮痛效果。在新生兒重癥監護病房(NICU)，每例嬰兒每天經歷2～15次有痛感的操作，如足后跟采血、氣管內吸痰和靜脈穿刺[21-22]。反復的疼痛刺激可能會對早產兒和足月兒產生短期和長期的不良后果[23]。

3.2母乳氣味刺激干預方法 母乳氣味干預方法，在各國的相關研究中略不相同。大部分研究選用了在院健康親母的新鮮初乳，在4℃左右的冰箱中單獨保存以供實驗使用[24]，但也有研究者將母乳儲存在-80℃的冰箱保存，在實驗前24 h放入4℃冰箱中解凍以保證母乳氣味沒有變化[25]。干預時用于擴散氣味的物品多采用無味無刺激性無色的無菌棉棒、海綿、棉墊和棉布等[3]。也有研究者設計了較精密的氣味擴散器，該氣味擴散器在實驗前進行了強度測試，最終定為5 mL母乳的量為最佳濃度[2，26]。干預時距離新生兒鼻部5～15 cm[27-30]，也有距離鼻部1 mm來進行干預[31]。但大部分實驗設計中操作前沒有控制避免聞到相關味道，以提高嗅覺刺激干預的有效性。

3.3母乳氣味刺激干預對不同操作性疼痛的影響

3.3.1足后跟采血 足后跟采血是NICU中最頻繁的致痛性操作之一，而且屬于重度疼痛。母乳氣味干預對足后跟采血后鎮痛的作用得到一系列研究的證實。土耳其專家分別采用羊水、母親身體以及母乳三種氣味對97例28～36周早產兒進行干預，母乳氣味干預后的早產兒疼痛評分(PIPP)更低，但心率、血氧飽和度、哭吵持續時間等指標沒有太大差異[3]。這與Akcan等[32]的研究結果相似。但Tasci等[27]對88名足月兒的對照試驗中新生兒疼痛評分(NIPS)操作后明顯降低，同時他們的心率、血氧飽和度也明顯降低。這可能與足月兒嗅覺發育較早產兒更成熟有關。

3.3.2靜脈穿刺 據統計，靜脈穿刺雖然操作次數不及足后跟采血[21]，但由于操作時間較長，疼痛及新生兒哭吵時間更長，給新生兒帶來不良影響[20]。目前糖水鎮痛安撫是較常采用的方法，但近年來學者對此方法的有效性及長期作用產生質疑[23]。母乳氣味對此操作的鎮痛干預研究日漸增多。Baudesson De Chanville等[2]選取胎齡30～36+6周、出生時間小于10 d的23例早產兒進行雙盲隨機對照試驗。靜脈穿刺時母乳氣味組的疼痛評分更低，穿刺時哭鬧持續時間更短。我國臺灣學者也證實了母乳氣味較香草氣味刺激有更好的鎮靜舒緩作用[33]。然而Alemdar[33]認為母乳氣味雖能鎮痛，但不及操作前后將暖箱用深色布套覆蓋的效果。同時，Cakirli等[28]認為親母母乳氣味鎮痛作用優于非親母。總體來看，母乳氣味干預對于新生兒減輕靜脈采血疼痛的效果是肯定的，應將此干預措施盡早列入新生兒靜脈穿刺操作常規。

3.3.3肌內注射乙肝疫苗 在新生兒輕、中度疼痛的代表為疫苗注射疼痛。首針乙肝疫苗注射是健康新生兒承受的第1次疼痛，選擇一種最能減輕新生兒疼痛的非藥物方法非常有必要。Shadmehril等[34]選取90名健康新生兒進行母乳氣味與非營養性吸吮的隨機對照試驗。兩種干預措施都在心率、血氧飽和度及哭吵時間方面有顯著作用，但進行母乳氣味干預后新生兒行為反應評分更低。因此，母乳氣味刺激可以有效地控制新生兒輕、中度疼痛，如疫苗接種疼痛。

3.4母乳氣味刺激聯合多種方式對操作性疼痛的影響 新生兒個體化發育支持護理(IDC)模型[35]建議創造一個神經保護和發育支持的治療環境，以盡量減輕嬰兒疼痛和壓力，這需要通過多感官方法配合來實現。現已經證實聽覺、觸覺、味覺的單個干預均對緩解新生兒疼痛有一定作用。近幾年來，有學者將目光聚焦到整合多種感官方式干預來幫助早產兒愈合支持、縮短短暫痛苦過程、減輕壓力[29]。Wu等[36]在靜脈穿刺過程中將母親的母乳氣味和味道、母親的聲音和非營養性吸吮刺激，多種組合進行對照試驗來觀察早產兒應激行為及體征，結果發現不論是兩兩聯合，還是四者結合都有舒緩、鎮痛作用，同時多方面聯合應用效果更佳。

4 小結與展望

新生兒對嗅覺刺激的反應是一個復雜的感知外界的過程。利用母乳氣味刺激對新生兒致痛性操作有明顯的鎮痛效果。在大多數研究中用于氣味刺激的母乳量為5～10 mL[24-37]，然而由于初乳產量較少，對于注射乙肝疫苗等出生后即刻產生疼痛的緩解帶來了一定阻礙。初乳和成熟乳的鎮痛干預作用暫無相關對比性研究。同時干預效果有效性的指標，如心率、血氧飽和度、疼痛評分等指標易受到主觀因素干擾，影響研究的可信度。可在未來研究中利用一些客觀檢測手段，如fMRI、EEG、激素水平等更能客觀評價效果。隨著近幾年來母乳氣味研究的深入開展，母乳嗅覺刺激對降低早產兒呼吸暫停次數[30，37]、縮短喂養進程[25]、改善壓力指標(如皮質醇)[38]等有一定作用，但由于樣本量較少，還需要大樣本及多中心的研究。其次，目前的研究集中在短期疼痛的干預效果，對于長期疼痛以及遠期效果有待于進一步研究。近來，隨著美國個性化發育支持醫療與評估項目(NIDCAP)[39]在中國的推廣，醫護人員更加注重新生兒自身調節和外界感覺適宜刺激相結合的個性化照護，多措施聯合嗅覺刺激干預可能更符合住院新生兒發育需要，有待于進一步探索。