補充EPA對妊娠期糖尿病糖脂代謝影響的研究進展

白景鶴，姚濤，張夢柯，邢軍

（華北理工大學附屬醫院，河北 唐山）

1 EPA基本屬性

EPA不飽和脂肪酸根據分子碳鏈中所含不飽和雙鍵的數目分單不飽和脂肪酸（Mono Unsaturated Fatty Acid, MUFA）、多不飽和脂肪酸（Polyunsaturated Fatty Acids, PUFA）。有資料表明，長期攝入較多PUFA可控制餐后血糖，抑制血清胰島素的波動，同時具有抗高血壓、抗氧化、抗血栓等功能。多不飽和脂肪酸主要分為n-6系、n-3系。n-6 PUFA主要包括花生四烯酸、亞油酸、γ亞油酸，適量攝入可增強機體抵抗力。但攝入過多，則會增加發生心血管疾病、肥胖及糖尿病的風險。n-3 PUFA主要有3種：α-亞麻酸（α-Linolenic acid, ALA）、二十碳五烯酸（Eicosa Pentaenoic Acid，EPA）、二十二碳六烯酸（Docosa Hexaenoic Acid, DHA）。研究表明，n-3 PUFA可調節機體糖脂代謝紊亂，具有抗炎、抗腫瘤、抗氧化保護心腦血管的作用，在一定程度上改善、重塑認知功能，促進嬰幼兒大腦發育，改善抑郁癥與老年癡呆。甚至有通過調節免疫系統，達到維持皮膚穩態、保持皮膚健康的作用[5-8]。因不飽和脂肪酸的特殊性，使其在人體內自身合成較為困難，單純依靠自身合成難以滿足機體必須，通過飲食中增加不飽和脂肪酸則成為獲得PUFA的重要途徑。有資料提示，天然EPA主要存在于海洋生物體內，尤其是深海動植物中[9]。日常飲食可適當增加此類物質的攝入，滿足基本生活必須。

2 EPA調節糖脂代謝紊亂的作用

2.1 妊娠中糖代謝的變化

正常妊娠生理中，妊娠后機體基礎代謝較孕前明顯提高，對葡萄糖這一主要供能物質的需求相應增加。至孕11周左右胎盤形成后，葡萄糖可通過易化擴散直接被胎兒從母體獲得，其他營養物質如蛋白質、脂肪、氧氣等均以不同形式通過胎盤轉運至胎兒，滿足其自身發育需求。妊娠中晚期孕婦體內的胎盤生乳素、雌激素、皮質醇等抗胰島素類激素分泌增多，使機體對胰島素敏感性降低。因正常血糖水平的維持是保證胎兒基本發育的條件，但糖耐量不同程度受損，使得糖代謝出現紊亂。由于妊娠期對糖代謝紊亂重視程度不夠或經濟水平限制等因素導致血糖控制不良，使得出現羊水過多、胎膜早破、巨大胎兒、新生兒低血糖、難產率及妊娠期高血壓疾病發病率增高等并發癥，并增加孕產婦、子代遠期發生2型糖尿病的機會。

2.2 EPA調節糖代謝的有關機制

Jamilian等[10]通過隨機雙盲實驗證實，連續6周補充n-3 PUFA（含180mg EPA和120mg DHA），通過上調GDM患者體內過氧化物酶增殖物激活受體γ（PPARγ）基因表達，可顯著降低患者空腹血糖、改善胰島素抵抗。動物實驗表明[11]，攝食中加入多不飽和脂肪酸可增加脂肪細胞外膜上葡萄糖轉運體的數量，加強組織對葡萄糖的利用，控制血糖水平，但文中有關不飽和脂肪酸的具體成分及配比未提及。余穎等[12]的研究中提及，在對亞洲人群的研究調查中發現，2型糖尿病患者膳食中補充n-3 PUFA可增加胰島素敏感性，降低胰島素抵抗，同時糖化血紅蛋白及空腹血糖水平均有明顯改善。然而，在西方國家的研究實驗中，n-3 PUFA對2型糖尿病患者糖代謝的影響機制說法不完全一致，缺乏對妊娠期糖尿病患者這一特殊人群的研究。國內外的大量研究中均提及n-3 PUFA對心肌細胞、骨骼肌細胞、糖尿病、慢性炎癥反應等均有有利改變，DHA聯合EPA對于改善GDM孕鼠胰島素抵抗、血脂代謝、心血管功能有重要作用，但單獨使用EPA或單獨研究EPA對于慢性炎癥反應、妊娠期糖尿病的研究較少。

2.3 EPA調節脂質代謝

正常妊娠后，因需滿足胎兒發育需求，妊娠期孕婦體內脂質代謝變化較大。早、中孕期以脂肪合成為主，是為孕晚期滿足胎兒宮內快速發育儲備足夠營養物質。孕晚期脂肪代謝以分解為主，甘油三酯（TG）升高為脂類變化的主要表現，同時伴隨總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、磷脂、載脂蛋白B的上升[13]。胎兒除自身合成部分單不飽和脂肪酸，較多脂肪酸的獲得則需要借助上述轉運蛋白由母體提供。所以孕婦脂質代謝的變化直接影響胎兒的宮內發育情況。脂肪酸通過胎盤的轉運是由許多蛋白質協調的，包括：脂肪酸轉運蛋白，如脂肪酸轉運蛋白（FATP）-1-6、分化簇36（CD-36）、脂肪酸結合蛋白（FABP）-pm、質膜中的胎盤FABP-pm 和 FABP-1、3、4、5、7 等[14]。GDM 患者體內紊亂的糖代謝環境使脂質代謝紊亂，在生理性高血脂的基礎上引發脂質代謝紊亂[15]。通過胎盤的傳遞，胎兒吸收更多脂質，出現脂肪堆積，造成胎兒體脂含量及體脂百分比含量增高。研究表明[16]，即便GDM患者分娩新生兒體重在正常范圍，體脂百分比含量在一定程度也會升高。所以，GDM患者監測血脂變化、控制血脂水平尤為重要。

ABELL SK等[17]最新研究顯示，由脂肪細胞產生的抗炎脂肪因子脂聯素及介導低度慢性炎癥與胰島素抵抗的重要抗炎因子IL-6的高表達與GDM發展有關。以往研究證實，GDM發病有胰島素抵抗、多種炎性因子的參與。相關研究研究表明，EPA抑制人單核THP-1細胞中腫瘤壞死因子α（TNF-α）的基因表達，服用n-3PUFA脂肪酸可能通過抑制磷脂酰肌醇3激酶和蛋白激酶B（PKB）途徑和修飾活化B細胞（NF-κB）途徑的核因子kappa輕鏈增強子功能改善與胰島素作用、血脂和炎癥相關的基因表達。該研究也已證實，補充n-3PUFA可顯著降低甘油三酯，提高低密度脂蛋白和高密度脂蛋白膽固醇水平，但不影響血清胰島素、總膽固醇水平和HOMA-IR。

動物實驗認為[18]，白色脂肪組織的積聚導致炎癥細胞因子的釋放，包括 MCP-1、TNF-α、IL-1β、IL-6，以及其他細胞因子，這些細胞因子可能導致糖和脂代謝紊亂。脂肪組織分泌的脂聯素與其他炎性細胞因子相反，與改善胰島素抵抗和葡萄糖穩態有關，并具有抗炎作用。補充n-3 PUFA可防止因高脂飲食而導致的TLR-4/NF-κB通路中炎癥標記物的增加，從而達到通過抑制炎癥因子的表達改善胰島素抵抗及血脂代謝異常、減輕肝臟組織的脂肪變性的目的。雖現國內外對GDM患者單獨使用EPA的研究數據較少，但根據EPA對2型糖尿病、高脂血癥等代謝性疾病的研究發現，不除外單獨使用EPA對改善GDM患者血脂異常具有有利作用。這可成為日后研究通過飲食干預改善GDM患者脂質代謝異常的重要方向。

3 有關EPA使用劑量的分析

已證實，補充n-3不飽和脂肪酸對心血管疾病、代謝紊亂綜合征、心肌細胞、骨骼肌細胞等有重要的保護作用。國內外文章中，提到此種類型不飽和脂肪酸多指DHA與EPA的混合制劑。有文章中提到，對于一般健康人群，目前推薦攝入量為DHA與EPA的組合，劑量250~500 mg/d?；旌闲透咧Y動物模型試驗證實，DHA、EPA不同配比的魚油制劑對于改善高脂血癥效用有所差別[19]。

針對GDM患者孕期補充EPA的含量不同國家級地區也有所不同。EPA和DHA在美國的推薦平均攝入量為100 mg/d，遠遠低于世界上許多團體推薦的。一份共識文件中提及，建議孕婦每日攝入200 mg/d的DHA，此推薦值也用于中國孕婦。也有研究認為，正常妊娠期孕婦每日攝入能量的0.5%~2%應來自n-3 PUFA，包括至少250 mg/d的長鏈n-3多不飽和脂肪酸、EPA和DHA。孕婦應從海鮮或其他長鏈n-3 PUFA來源中攝取DHA至200 mg/d。

但也有人認為，適宜含量的多不飽和脂肪酸的攝入對改善機體代謝有益處，但過多攝入會引發肥胖，甚至會誘發胰島素抵抗。這一觀點還需繼續研究。

因海洋污染的日益加重，通過海洋生物獲得較高價值的不飽和脂肪酸的難度增加。一項有關EPA在牛奶含量中的研究發現，通過增加奶牛飼料中的EPA的含量、增加EPA的過瘤胃率增加產出牛奶中EPA的含量，從而使得GDM患者可通過日常飲食攝入牛奶獲得滿足機體需要的EPA。

4 總結

GDM目前作為發病率較高的常見妊娠合并癥，因其會引起妊娠中并發多種并發癥、影響妊娠結局，增加孕產婦、子代遠期發生代謝紊亂的機會，所以，針對GDM患者的發病機制、干預因素及綜合治療引起越來越多重視，以飲食干預、營養均衡為重點的臨床數據分析資料較多，且已證實合理控制飲食對于降低GDM患者血糖、改善脂質代謝、改善妊娠結局有重要意義。因n-3不飽和脂肪酸對于治療人體慢性炎癥、預防心腦血管疾病、改善代謝綜合征有一定積極作用，其改善GDM患者糖脂代謝紊亂的作用也已部分得到證實。DHA作為n-3 PUFA中的重要組成部分，其無論是單獨對于GDM患者作用，還是聯合維生素D等物質治療GDM患者，目前臨床數據及動物實驗分析較多。

而EPA通常作為n-3不飽和脂肪酸混合制劑的一部分參與其中。有關EPA單獨作用于代謝紊亂綜合征、心血管疾病的研究較多，但單獨作用于GDM患者的臨床資料或GDM孕鼠的動物實驗數據均相對較少，是目前研究正常妊娠優生優育、GDM患者飲食干預的一個方向?；贓PA作為n-3不飽和脂肪酸重要組成部分及改善代謝的作用，積極開展有關其對于GDM動物實驗及臨床病例匯總分析，有一定前景，可為指導臨床干預GDM患者飲食提供理論依據。