腦卒中后疲勞評估的研究進展

顏澄杰

（昆山市康復醫院，江蘇 蘇州）

0 引言

腦卒中后疲勞（PSF）的患病率因所選測量工具、地域和病程等因素不同，可達39%~75%。PSF對患者的生活質量、康復、功能、重返工作崗位和死亡率有不利影響。根據Rudberg AS等[1]的調查，卒中后12個月的患者提出需要優先解決的問題中平衡和行走困難占第一位（49%），而卒中后疲勞占第二位（29%）。

PSF的發生機制尚不明確，其危險因素與性別、損傷部位（丘腦損傷、腦白質疏松）、損傷程度（NIHSS評分、改良Rankin量表得分）、抑郁、睡眠障礙等有關，其主要相關因素可分為生物學因素、軀體及行為相關因素和心理相關因素[2]。卒中患者后可能出現客觀疲勞和主觀疲勞，前者多為重復體力或腦力活動導致的生活工作能力下降，而后者為傾向于疲憊、厭倦和厭惡努力的感覺。

關于PSF的研究面臨的最主要的問題是對PSF的評估和診斷缺乏共識和標準。主要有幾個原因：（1）目前的評估以患者自我報告的量表評估為主，缺乏成熟的客觀測量手段。（2）不同量表的診斷閾值缺少有力證據支持。（3）缺乏針對卒中人群專門設計的評估手段。

目前對PSF的評估方法主要包括量表評估、生理指標和生化指標。本文針對PSF不同評估方法的研究進展做一綜述。

1 量表評估

PSF的臨床評估采用最多的是量表法。PSF往往涉及多個維度，但目前使用的評估量表中未能體現。Skogestad IJ等[3]檢索并分析了使用較廣的8種量表和3種在卒中人群中驗證有效的量表。他們將這11種量表的總共156個條目合并歸類為4個維度：疲勞特征、對受檢者的影響、嚴重程度和管理應對，發現沒有量表可以覆蓋所有維度。最常用的三個量表，即疲勞嚴重程度量表（Fatigue Severity Scale, FSS）、視覺模擬疲勞量表（Visual Analog Scale Fatigue,VAS-F）和健康調查簡表（the MOS Item Short from Health Survey, SF-36）的活力分量表間甚至沒有重疊的維度。

1.1 疲勞嚴重程度量表（FSS）

FSS曾被應用于一般人群和慢病人群，目前是PSF研究中使用最廣泛的量表。FSS-9由9個條目組成，每個條目1~7分，計算平均分作為總分，分數越高表明疲勞程度越嚴重。有學者指出，FSS-9的前兩項，即“當我感到疲勞時我的動力也隨之減退”和“運動使我感到疲勞”，在卒中人群中顯示出了不可接受的高均方值，省略這兩項的FSS-7版本在卒中人群中顯示出了更好的心理測量特性，能更好地檢測疲勞隨時間推移的變化[4]。因而越來越多PSF相關的研究開始考慮使用FSS-7作為評估工具。同時，作為一個回顧性評估量表，FSS的回憶偏倚不可避免。Lenaert B等[5]比較了30名卒中患者基于PsyMateTM系統收集的實時疲勞體驗與FSS之間的關系，發現評估前1天的疲勞水平與FSS結果高度相關，它可以解釋FSS-9版本40%的差異和FSS-7版本44%的差異。提示FSS作為單一的回顧性測量不能體現過去一段時間日常生活的疲勞情況。

1.2 視覺模擬疲勞量表（VAS-F）

VAS-F使用方便且廣泛。它的總分為0~100分，分數越高，疲勞程度越高。受檢者在10 cm的線上劃線，以“mm”為單位，通過測量無疲勞點到劃線的距離得到分值。Nadarajah M[6]比較發現VAS-F與FSS有良好的同時效度，但VAS-F維度單一的缺點也很明顯，與卒中的關聯不強。

1.3 SF-36的活力分量表（SF-36 Vitality）

SF-36活力分量表包含4個問題，每一題6個選項，通過標準化的SF-36評分手冊來計算活力領域的總得分。總得分在0~100分，得分越低，疲勞程度越嚴重。Mead GE等[7]使用SF-36活力分量表評估卒中后疲勞，發現女性、年齡增長、心理健康狀況降低與卒中后的疲勞程度更高相關，且PSF與隨后的生存期有關。

1.4 多維疲勞目錄（Multidimensional Fatigue Inventory,MFI-20）

MFI-20量表是一個20項的自我報告量表，涵蓋了疲勞的五個維度：整體疲勞、身體疲勞、活動減少、動力減少和精神疲勞。每個項目1~5分，每個維度4~20分，分數越高代表疲勞越嚴重。MFI涉及維度較多，評估更全面。

1.5 腦卒中神經疲勞指數（Neurological Fatigue Index for Stroke, NFI-Stroke）

NFI-Stroke量表最早為多發性硬化患者設計，其英文版本在卒中人群中已經過驗證。國內陳宏梅等[8]對其進行了漢化，并驗證中文版NFI-Stroke量表Cronbach's α系數為0.912，內容效度為0.952，與FSS得分相關系數為0.729。但該量表目前在研究中使用并不廣泛。

其他被用于PSF評估的量表還有個人強度目錄（Checklist Individual Strength, CIS），疲勞評價量表（Fatigue Assessment Scale, FAS），精 神 疲 勞 量 表（Mental Fatigue Scale, MFS），改良疲勞影響量表（Modified Fatigue Impact Scale, M-FIS），心境量表（Profile of Mood States，POMS），荷蘭多因素疲勞量表（Dutch Multifactor Fatigue Scale, DMFS）等，但所涉及的研究數量較少。

2 生理指標

2.1 閃光融合頻率測試

閃光融合是指受檢者在接受斷續的光刺激時，隨著頻率的增加，會感到不再是斷續的刺激，而是連續的光刺激。引起連續感覺的最小頻率，也稱為閃光融合頻率（Critical Flicker Frequency, CFF）。Duan T等[9]使用閃光融合頻率作為疲勞檢測方法，發現精神疲勞后較無疲勞狀態CFF明顯降低。

2.2 反應時間

反應時間是指刺激到身體進行反應的時間間隔，主要反應人體神經和肌肉系統的協調性和快速反應能力。研究發現長時間任務誘導的精神疲勞狀態下，大腦認知效率降低，注意力、記憶力減弱。

2.3 經顱磁刺激

Kuppuswamy A等[10]使用經顱磁刺激TMS評估皮質脊髓興奮性，發現高水平PSF患者的靜息皮質脊髓興奮性更低，表現出較高的運動閾值，對驅動運動皮質輸出的輸入具有較低的興奮性，建議將病變半球運動皮質區的低興奮性作為治療靶點。

其他大腦疲勞的客觀評估方法，如速度知覺法、注意力分配測試，在卒中人群中的應用需更多證據支持。

3 生化指標

以往研究提示犬尿氨酸、色氨酸、C反應蛋白、血清細胞因子、乳酸、肌酸激酶、葡萄糖、同型半胱氨酸等均與PSF相關，可能成為PSF的診斷工具[11]。

其中，以犬尿氨酸為代表的免疫炎癥相關標志物研究得到了關注，因為卒中后長時間不適當地激活免疫應答可能會誘發PSF。卒中后細胞因子可上調IDO酶（吲哚胺2,3-雙加氧酶）的激活，進而產生犬尿氨酸。犬尿氨酸通路可誘導神經毒性，也能保護神經元免受炎癥損傷。有研究表明，在卒中后12個月疲勞評分升高的受試者中，血清犬尿氨酸水平較高，提示卒中后急性期的某些炎癥標志物可以預測12個月后的PSF。當研究犬尿氨酸通路是否可以預測隨后的PSF和抑郁時，Ormstad H等[12]沒有發現抑郁癥的預測因子，提示急性炎癥與卒中后抑郁（PSD）沒有直接相關，PSD和PSF是相互獨立的疾病。

此外，特定基因也會影響腦卒中后的炎癥反應，從而導致PSF[13]。

生物學標志物的檢測可以作為PSF診斷的補充手段，在特定人群中甚至有作為主要診斷標準的潛力。隨著蛋白質組學、基因組學技術的發展，可能成為新的研究方向。但目前仍沒有能獨立應用于臨床的生物標志物。

4 其他方式

相關研究者在2007年即開發了通過面對面訪談方形式獲得PSF診斷的病例定義方式，訪談內容涉及引出疲勞的相關信息，區分腦卒中神經損傷造成的殘疾和疲勞引起的殘疾，鑒別疲勞與缺乏動力、冷漠、無聊。他們認為PSF患者必須報告嚴重的疲勞，且這種疲勞必須影響日常生活活動。他們還針對住院患者和社區患者設計了不同版本。Poulsen MB等[14]以病例定義為診斷標準，得到了使用FSS-7和MFI20界定PSF的最佳閾值為4.9分和12分。

有學者開發了預測出院后PSF風險的列線圖[15]，本質是通過危險因素預測PSF風險，也可能成為輔助診斷的工具。

5 小結

目前對PSF建議最全面的指南是2019年加拿大卒中協會更新的第6版卒中患者《最佳實踐建議：卒中后抑郁、認知、疲勞》[16]，但指南對于PSF的診斷和治療的建議仍缺少高等級證據。缺少證據支持和需要依賴專家共識可能是目前腦卒中指南中較少涉及PSF的原因。

有學者建議根據患者疲勞特征選擇量表，組合使用多個量表從而全面評估患者疲勞狀態，或者根據本地域人口學特征開發新量表。這些方法有助于個性化診治PSF，但進一步的研究仍需要關于PSF結果測量方式和測量時間點的標準國際指南，以創建一個同質和可整合的證據體系。

量表評估多為主觀自評工具，大部分器械檢查也需要患者的配合。腦卒中患者可能同時伴有意識障礙、失語、認知障礙等問題。部分研究中對于不能配合的患者，研究人員采用朗讀問題，患者告訴他們答案的方式進行評估，增加了誘導偏倚的風險。即便這樣，關于PSF的試驗仍不得不排除大量無法配合的患者。對于這些患者，PSF仍是康復訓練或臨床治療中需要考慮的問題，因而需要開發更多客觀評估方法。