2型糖尿病患者間歇性禁食療法的研究進展

陳亞楠，林翠霞，姜倩倩，利越萍，姜孟涵

國際糖尿病聯盟報告顯示，2019年全球約有4.63億人患有糖尿病，其中約90%為2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM)[1]，給全球衛生保健系統造成嚴重的經濟負擔。美國糖尿病協會指出，飲食療法是糖尿病管理的重要環節[2]。間歇性禁食作為飲食干預的方式之一，是指禁食(16～48 h)和自由飲食周期交替，以改善身體成分和整體健康，達到預防和治療疾病目的[3]。與傳統的每日熱量限制相比更易被患者接受，且降低了營養不良風險[4]。目前許多研究探索了間歇性禁食對T2DM患者的影響，本文對間歇性禁食在T2DM治療與管理中的研究進展予以綜述，以期為開展糖尿病防控提供依據。

1 間歇性禁食的類型

1.1全天禁食 全天禁食是最簡單的間歇性禁食方式，通常包括每周1～2 d的完全禁食加上其他時間的自由進食，禁食日僅飲水。禁食日100%的能量限制，無論是從患者的心理還是實際操作層面都不容易被接受，導致患者耐受性差，依從性低[5]。

1.2改良禁食 在全日禁食的基礎上研究人員提出了改良禁食，即在計劃的禁食日，允許受試者于午餐時間(12:00～14:00)攝入20%～25%的基線熱量。其中5∶2禁食為最典型的改良禁食[6]，即每周任選不連續的2 d為禁食日，其余5 d為自由進食日。還包括6∶1禁食，即每周1 d為禁食日，其余6 d自由進食。改良禁食可顯著提高患者依從性[7]。

1.3隔日禁食 隔日禁食是指自由進食日和禁食日交替進行[8]。禁食日可允許受試者于午餐時間攝入20%～25%的基線熱量[9]。隔日禁食是目前國內外學者最為關注的干預類型[10]。相關研究表明，隔日禁食患者報道的饑餓感強，失訪率較高[3]。但有研究發現，與其他間歇性禁食類型相比，隔日禁食減重速度更快，平均每周減重0.75 kg[6]。

1.4限時禁食 限時禁食是指在一個嚴格定義的時間窗口內(6～8 h)隨意進食，其他時間嚴格禁食。通常進食時間窗口為10:00～18:00[11]。研究表明，限時禁食的依從性可高達97%[12]，且限時進食帶來的益處與進食窗口期有關[13]，但基于目前的研究尚不能得出明確的結論。Albosta等[14]發現，隨著患者對禁食方式的適應，逐漸限制進食窗口，保持一定的靈活性，可以增加患者的依從性。

2 間歇性禁食改善T2DM的作用機制

2.1代謝轉化 間歇性禁食可實現機體能量的間歇性虧空，觸發代謝轉換。禁食10～14 h后，肝糖原儲存耗盡，機體開始從葡萄糖氧化供能向脂肪酸氧化供能轉化，代謝從脂肪儲存和脂肪合成轉移到脂肪動員，脂肪組織分解脂肪酸和酮體為人體供能[9]。禁食期間胰島功能得到充分休息，脂肪燃燒可達到體質量減輕的目的。

2.2應激抵抗和激素變化 細胞通過參與協調的適應性應激對間歇性禁食做出反應，從而導致抗氧化防御、DNA修復、線粒體生物發生和自噬及炎癥下調的表達增加[15]。間歇性禁食可通過自噬溶酶體途徑保持細胞器質量，以提高β細胞存活率[16]。還可調節脂肪組織的內分泌功能，瘦素的減少、脂聯素的增加可調節胰島素活性，降低胰島素水平，改善β細胞功能[5]。

2.3腸道微生物群的重建 腸道菌群失調是T2DM及其并發癥發生發展的重要影響因素，表現為“糖尿病-腸道菌群-炎癥因子-糖尿病并發癥”四角關系[17]。間歇性禁食能夠誘導腸道菌群重塑，腸道菌群的改變與減脂、減重、降血糖顯著相關[18]。但具體的分子信號途徑有待進一步研究，且目前間歇性禁食改善腸道菌群的研究多集中在動物試驗中[19]。

3 間歇性禁食的實施效果

3.1改善代謝指標

3.1.1糖代謝改善 越來越多的證據表明，間歇性禁食對T2DM患者短期至中期的血糖穩態有好處。Arnason等[20]的研究發現，2周的限時禁食可以使T2DM患者的空腹血糖達標率增加2.5倍。栗曉華[21]進行的改良禁食研究結果發現，禁食組空腹血糖、糖化血紅蛋白、餐后2 h血糖等的改善情況顯著優于對照組。一項系統評價結果顯示，12周的間歇性禁食干預能夠使T2DM患者的糖化血紅蛋白下降0.2%～1.0%，但干預結束后12～18個月的隨訪過程中顯示沒有持續的血糖改善[22]。目前關于間歇性禁食長期療效的研究較少，間歇性禁食對于T2DM患者是否長期有效，仍需要大量研究驗證。目前的研究在評價間歇性禁食對T2DM患者的效果時，普遍關注糖化血紅蛋白這一臨床客觀指標，但其并不能反映血糖的可變性。在今后的研究中應觀察反映血糖波動的監測指標，如平均血糖波動幅度、最大血糖波動幅度等，有助于醫護人員為患者提供及時的干預。

3.1.2減輕體質量，降低內臟脂肪含量 肥胖是T2DM的獨立危險因素，禁食狀態下，瘦素-下丘腦-垂體-腎上腺信號軸調控白色脂肪組織分解，對體質量有調節作用。Arnason等[20]的研究發現，2周的限時禁食可使T2DM患者的平均體質量減輕5.5%。Zubrzycki等[7]的研究中，對T2DM患者進行8周、12周和6個月的隔日禁食后，患者體質量分別下降5.8%、6.5%和7.8%，體質量下降的百分比隨禁食持續時間的延長而增加。有研究顯示，T2DM患者的內臟脂肪減少百分比與體質量減少百分比非常接近[6]。Varady等[23]研究發現，內臟脂肪減少6%，對應的體質量減輕7%。Bhutani等[24]的研究發現，內臟脂肪減少4%，對應的體質量減輕4%。但是內臟脂肪的變化主要通過腰圍間接評估，今后的研究中應使用更可靠的技術(如磁共振成像)來測量內臟脂肪量的準確變化。

3.2延緩并發癥進展 美國糖尿病協會和歐洲糖尿病研究協會將T2DM的治療目標描述為旨在預防或延遲并發癥和維持患者生活質量[25]。Haluzík等[26]研究隔日禁食的結果發現，該療法顯著改變了小鼠的腸道微生物群組成，?；敲撗跄懰釢舛仍黾硬⒓せ钜暰W膜神經細胞中?；敲撗跄懰酺GR5受體，從而可預防視網膜病。張洪波[27]的研究發現，28 d的隔日禁食，通過“腸-腦”軸介導改善了T2DM引起的小鼠的認知障礙，該療法對糖尿病引起的認知功能有保護作用。有研究發現，間歇性禁食可以通過減輕氧化應激水平來延緩糖尿病腎病的進展[28]。目前在動物試驗中可觀察到間歇性禁食在延緩糖尿病并發癥進展方面效果顯著，但動物實驗結果是否能推廣到臨床中，仍需要大量研究驗證。

3.3減少胰島素劑量 間歇性禁食可通過減少患者對胰島素的需求從而節約醫療成本。Furmli等[29]進行的為期7～11個月研究，對3例T2DM患者進行3次/周的改良禁食，結果發現，3例患者在開始間歇性禁食的5～18 d后能夠停止使用胰島素治療，且患者的糖化血紅蛋白、體質量、腰圍等多項指標均有明顯改善。Carter等[30]的一項為期52周的研究中，137例T2DM患者被隨機分為5∶2禁食組和熱量限制組，研究結果發現，與熱量限制組相比，5∶2禁食組的胰島素劑量減少了約50%。

4 間歇性禁食的注意事項

4.1間歇性禁食前的評估 間歇性禁食前的臨床評估對保障T2DM患者安全禁食至關重要。評估內容包括患者生命體征、血液生化指標、形態學指標(腰圍、臀圍)及患者心理狀態、患者疾病管理自我效能等?？崭够虿颓把?16.7 mmoL或糖化血紅蛋白>9%、近3個月內有復發性低血糖/低血糖后意識不清史、近3個月內出現糖尿病酮癥酸中毒/高滲性高血糖狀態、從事高強度體力勞動、孕婦等不建議禁食[31]。此外需對患者進行藥物劑量的評估和調整。目前T2DM患者間歇性禁食期間藥物安全性管理缺乏臨床實踐指南的指導，藥物調整是基于已知的藥物機制和已知藥物不良反應[32]。在禁食期間可優先選擇平穩控糖且低血糖風險低的藥物[31]。

4.2血糖監測 間歇性禁食期間可能會出現血糖波動，需要考慮血糖變異性問題，較大的血糖變異性與糖尿病微血管并發癥的發生、發展有密切關系。建議患者每4小時測量1次血糖，有任何低血糖癥狀或不適時，應立即測量血糖。根據現有證據，間歇性禁食在醫療監督下對T2DM患者是安全的[22，30，33-35]，僅在使用胰島素或磺脲類藥物治療的T2DM患者中低血糖的風險增加，對于使用磺脲類藥物或胰島素的患者，鼓勵其更頻繁地監測血糖，通過動態持續血糖監測系統進行血糖監測，以提供實時血糖信息，有助于及時干預。若無條件實施動態血糖監測，建議每2小時測量1次血糖[31]，以預防低血糖事件。如果出現低血糖癥狀，立即檢查血糖水平，并終止禁食。

4.3終止禁食療法指征 在禁食過程中當患者出現以下任一情況時[35-37]，應立即終止禁食，并給予相應處理：血糖<3.9 mmol/L；血糖>16.6 mmol/L；脫水；嚴重心律失常；嚴重胃反流癥狀；嚴重電解質紊亂(鉀離子<3.0 mmol/L、鈉離子<125 mmol/L、氯離子<90 mmol/L)；循環抑制(心率<45次/min、收縮壓<70 mmHg和/或舒張壓<40 mmHg)。

4.4保障患者機體基本營養需求 ?？漆t生、護理人員、營養師等共同為禁食期間的T2DM患者制訂餐譜，根據患者標準體質量及體力活動情況計算患者每日所需熱量，并估算禁食日的熱量攝入量，按照43%碳水化合物，34%蛋白質和19.5%脂肪，3.5%維生素、礦物質和微量元素設計餐譜，主要包括新鮮果蔬、全谷物、大豆制品和脫脂牛奶等[38]。患者禁食期間的熱量攝入嚴格遵循餐譜，并建議患者在禁食期間補充充足的水分。鼓勵患者在進食日選擇營養豐富的食物和攝入充足蛋白質[31]。多數研究中進食日的營養素攝入沒有具體要求，部分研究要求患者在進食日攝入125%～150%的基線能量[22]。營養師定期隨訪，以確保患者營養需求得到滿足。

5 促進間歇性禁食的策略

5.1強化禁食前教育 健康教育對于保障T2DM患者安全禁食至關重要。AlKhaldi等[39]的研究發現，禁食前針對性教育(飲食調整、體力活動、血糖監測、藥物劑量、識別和管理急性并發癥)可以增加患者對安全禁食的信心。El Toony等[40]對T2DM患者進行針對性的個體化糖尿病教育，研究結果顯示，患者低血糖及其他急性并發癥風險發生率顯著降低，低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇等的改善效果較好。Ben Jemaa等[41]研究顯示，營養教育計劃的實施可積極影響患者對禁食的依從性。上述研究表明，針對性教育可以使患者對間歇性禁食有充分了解，消除安全性顧慮，指導患者在禁食期間改變生活方式，保證療效。

5.2運用新興技術加強隨訪期管理 禁食期的隨訪是安全禁食的關鍵。隨著互聯網移動醫療的發展，遠程及移動醫療信息技術在糖尿病患者管理顯示出巨大優勢[42-43]。血糖監測、藥物劑量、熱量攝入等均可實現數字化并遠程訪問，便于醫護人員及時獲取患者禁食期的健康狀況。Arnason等[20]對T2DM患者居家間歇性禁食期間通過智能手機拍攝食物圖像，并上傳到服務器進行食物攝入量的估計，醫護人員通過服務器獲取數據并及時做出反饋，且醫護人員可通過服務器提醒患者完成禁食目標。研究結果發現，患者每日自我報告的依從性為100%，且60%的患者在研究結束后有繼續間歇性禁食的打算?；ヂ摼W移動醫療技術提高了監管的便利性，也可增加醫患互動頻率，是建立長期監督機制以維持間歇性禁食長期療效的解決方案之一。

5.3發揮基層衛生服務中心的監督作用 醫學飲食治療是糖尿病管理的重要途徑，也是未來社區衛生服務中心的重點發展方向之一。應充分發揮和利用三級衛生保健網絡，促進社區衛生服務中心構建間歇性禁食干預的管理模式，積極發揮基層醫務工作者的作用，使T2DM患者在醫療監督下進行間歇性禁食，以提高治療依從性，保障干預效果。

6 小結

間歇性禁食療法可以改善T2DM患者的代謝指標、延緩并發癥的發展，為T2DM患者的飲食干預提供了思路，具有良好的應用前景。但在目前的研究中仍存在諸多問題：間歇性禁食對T2DM患者的益處和風險研究仍有限。目前缺乏統一的臨床實踐指南，最佳的禁食方案及最佳禁食持續時間仍有待研究和闡明。建議增加多中心、大樣本隨機對照研究，以提升證據說服力，進一步規范禁食療法的應用，確保該療法的合理性和安全性，為該療法在T2DM人群中的進一步研究提供參考。