急性心肌梗死患者的中性粒細胞和淋巴細胞比值的 相關臨床研究進展

孜比熱尼薩·喀斯木，圖爾蓀江·伊卜拉伊木，艾爾肯·阿吉

(新疆醫科大學第一附屬醫院，新疆 烏魯木齊 830011)

0 引言

急性心肌梗死是冠狀動脈疾病(coronary artery disease，CAD)急性表現，是全球死亡率的主要原因，它顯著增加了發病率和整體醫療負擔。盡管在診斷和診治方面的改進和完善取得了重大進展，但仍有一些患者因癥狀不典型、經濟條件有限、依從性差等一系列原因延遲就診[1-2]。在18世紀60年代，Virchow首先提出腫瘤和炎癥之間的聯系，他假設“淋巴細胞浸潤”映現了癌癥的根源是慢性炎癥反應部位[3]。中性粒細胞是急性炎癥的首要反應因子。基因和功能實驗表明，中性粒細胞、活化的T淋巴細胞通過釋放細胞外蛋白酶、血管生成因子和趨化因子促進惡性腫瘤的形成。近年研究發現，腫瘤引起組織破壞產生非特異性炎癥反應使外周血細胞水平發生變化：使中性粒細胞計數增加而使淋巴細胞計數減少[4]。有關中性粒細胞與淋巴細胞(NLR)的比值不僅是惡性腫瘤有關，也在其他各范疇實用也很廣泛的，目前臨床關注的熱點。國內余賢恩等學者報道，NLR對急性胰腺炎嚴重程度的預測極有顯著的價值，是急性胰腺炎嚴重程度預測的敏銳、精確、簡便、價廉的早期指標[5]。國內金露萍等學者研究顯示病人因疾病情況的嚴重性不一樣，不同的水平觸及了身體的炎癥程度。觀察疑似急性冠脈綜合征患者的白細胞計數和淋巴細胞計數對急性冠脈綜合征的診斷具有重要意義，其預測價值與超敏C反應蛋白相當。但是，血細胞計數檢測方法簡單，檢測成本低，NLR計算簡單，可以在大多數基層醫院隨時進行檢測，因此具有較大的實用價值。特別是NLR對早期了解經皮冠狀動脈介入治療患者的短期預后也具有重要意義，是指導急性冠脈綜合征診斷和預后的良好生物學指標[6]。國外Umesh U等學者研究報道急性心肌梗死后中性粒細胞和淋巴細胞的數量顯示出顯著的時間變化，表明NLR是一個“動態”變量。在這項研究中，簡單的炎癥標記物NLR為ACS患者提供了更高的危險分層[7]。本文急性心肌梗死患者的中性粒細胞和淋巴細胞比率有關的臨床研究進展作一綜述。

1 急性心肌梗死的發生機制

急性心肌梗死是冠狀動脈疾病的最嚴重的表現，在美國每年導致超過2.4萬例死亡，在歐洲和北亞地區導致超過400萬例死亡，在發達國家每年導致三分之一以上的死亡。近十年，通過循證醫學和生活方式改變，使冠心病死亡率大大降低。但是，心肌梗死在全球健康領域仍然占有重要地位，全世界每年有700萬人被受到影響。同時，帶來巨大的經濟損害。2010年，美國因心肌梗死住院的人數超過1.1萬，估計直接損失至少為4500億美元[8]。急性冠狀動脈綜合征(ACS)是CAD的緊急表現，AMI是急性冠脈綜合征的嚴重類型。眾所周知，CAD是由動脈粥樣硬化的復雜的慢性炎癥造成的。如今，不僅由膽固醇引起動脈粥樣硬化不穩定斑塊的出現，而且不穩定斑塊中也可能存在炎癥反應[9]。在大多數情況下，AMI是由于脆弱的動脈粥樣硬化不穩定斑塊的破壞或血管內皮的糜爛(Ⅰ型)導致血管的狹窄(即直徑≥70%)而引起的。不穩定斑塊包含許多的炎癥細胞。不穩定斑塊破裂后，它釋放其血栓成分，導致血小板激活，引發凝血級聯反應，并形成血管附壁血栓。這種高凝的狀態可能會導致其他脆弱的粥樣硬化的血管瘤破裂，最終結果導致心肌細胞壞死，這可通過外周血液中增高的相關炎癥指標被檢測到[9]。醫療上通過患者顯著的心絞痛癥狀、心電圖、心肌標志物以及相關影像學檢查可明確的確診，越早發現、早診斷、早干預可及時控制急性心肌梗死的惡化以及出現一系列嚴重的并發癥，不僅改善病人疾病情況，也改進患者的生活水平，減少將造成的經濟損害。

冠狀動脈硬化的容易出現急性心肌梗死，主要原因是硬化的冠狀動脈導致血管狹窄使心肌缺血缺氧而心肌損傷[10]。動脈粥樣硬化是復雜的慢性炎癥反應疾病。炎癥反應在冠狀動脈疾病(CAD)的所有過程扮演著主要角色。已研究表明白細胞以及白細胞亞型作為炎性生物標志物，以預測不良心血管結果[11]。其NLR是這些炎癥指標中的新成員。最近，與急性心肌梗死相關炎癥指標的報告明顯增多，多項研究表示，NLR可作為急性心肌梗死的診斷、危險分層、并發癥、預后等方面有極大意義的獨立預測因子[12]。不同的研究識別出急性心肌梗死患者中新的可靠的生物標志物，國外Marco Zuin等研究者表明，NLR是簡便易行、費用低廉及易于重復檢驗指的參數可作為NSTEMI和STEMI病人的預后標志物，并也可作為AMI患者的新型生物標志物。此外，在先前的不同研究中，NLR可作為AMI患者發生心臟不良事件的獨立預測因子[13]。

2 NLR的生物學特性

中性粒細胞和淋巴細胞是體內抵抗外來入侵者的第一道防線。中性粒細胞計數和淋巴細胞計數分別是在受傷區域發現的第一批炎癥和調節標志物。它們激活參與急性和慢性炎癥的主要細胞類型。用中性粒細胞計數除以淋巴細胞計數計算得出的中性粒細胞與淋巴細胞之比(NLR)用于確定炎癥反應的預后，并且是臨床中陳規血細胞計數分析的組成部分。以前已有報道將NLR用作炎癥標記。近期的一項研究顯示，NLR是患有各種疾病的患者的有力預后指標。此外，NLR還與多種疾病的不良臨床預后相關，包括心肌梗死，冠狀動脈疾病，動脈粥樣硬化，慢性阻塞性肺疾病和高核級腎細胞癌[14]。有研究發現，與單一指標相比，NLR對急性心肌梗死患者的預后有較高的預測價值。在過去的20年里，動脈粥樣硬化導致心臟不良事件發生的假說已在心臟病學中得到了大量的證據。炎癥始終參與動脈粥樣硬化的各個階段，包括血管內皮功能障礙、免疫細胞聚集、低密度脂蛋白修飾、泡沫細胞形成和凋亡。不穩定斑塊裂解或斑塊腐蝕引起的急性血栓成分并發癥。高靈敏度C反應蛋白(hsCRP)是機體炎癥反應的客觀指標之一，已被眾多研究證實與心肌梗死的嚴重程度和預后有關。與hsCRP相比，NLR是一種新的炎癥反應指標，具有測量方法更方便，成本效益更好，重復性更佳的優點。而且在各基層醫院易于推廣。研究表明，中性粒細胞誘導并激活炎癥反應，而淋巴細胞具有抗炎作用，保護血管內皮，中性粒細胞和淋巴細胞之間的平衡是炎癥反應的基礎。因此，較高的NLR表示更強烈的炎癥反應。作為系統性炎癥的公認生物標志物，在最近的報道中，NLR與包括AMI在內的各種心臟血管疾病的患病率和病死率有密切的關系。Tahto等學者研究報告顯示，AMI病人的平均NLR值顯著高于不穩定型心絞痛病人的NLR值，突顯了這種相關炎癥指標在區分急性冠狀動脈綜合征的臨床形式中的重要性[15]。

3 NLR在急性心肌梗死診療中的意義

國內外許多研究表示，炎癥在急性冠狀動脈綜合征的發生發展中扮演著重要角色。近年來，學者們把關注點放在了對急性心肌梗死預后的影響。國內研究表明，急性心肌梗死后初期外周血液中白細胞計數增高是一常見反應，然而，近年來，一種用于監測炎癥的簡單且便利的標記物-NLR，受到了格外的關注。國內金磊等學者研究發現，NLR是簡潔而靠譜的炎癥標志物，是預測動脈粥樣硬化發展的優良指標。本研究顯示，AMI病人診治前NLR、WBC、CRP、MPV水平都顯著增高，并且診治失敗而死亡的病人診治前4指標水平也顯著高于生存者，表示4個指標水平增高有利于AMI的確診，其水平越上升的AMI病人死亡的可能性越高，因而它們在AMI協助診斷和預后判斷中均有顯著的實用價值。NLR作為一種比率可消弭WBC的影響，可更加自然地映現炎癥水平并在AMI患者診療和預后評估中起著重要作用。考慮到NLR在AMI中擁有及其重要意義，而AMI患者時間敏感性標準很高，陳規血液細胞計數較于其他標志物更加簡潔迅速，且費用廉價，因此，檢測AMI病人NLR水平，對急性心肌梗死診斷治療效果和預后判斷有非常重要的價值[16]。因此NLR是一種成本低、易于測量和普遍可用的指標，對預測急性心肌梗死診療中具有很高的應用價值，并可作為獨立預測因子，給經濟條件有限的心肌梗死患者的家庭帶來福音。

4 NLR與急性心肌梗死后冠脈病變嚴重程度的關系

白細胞作為體內重要的炎癥細胞，參與動脈粥樣硬化斑塊的發生和發展的整個過程。以往的研究表明，中性粒細胞和淋巴細胞與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病及預后密切相關。研究證實，中性粒細胞和淋巴細胞可以促進冠狀動脈粥樣硬化中纖維帽的變薄和破裂，NLR是支架內再狹窄、再灌注后心源性死亡和急性冠脈綜合征長期死亡率的獨立危險因素，其預測能力優于單一指標。重要的是，作為臨床實踐中常用的檢測項目，為各基層醫療機構提供了一種簡單易行的評價方法[17]。目前國內外不少研究報道中性粒細胞與粒細胞比值可作為評估急性心肌梗死冠脈病變嚴重程度的獨立預測因子。在臨床上對冠狀動脈硬化性心臟病的種類及冠狀動脈狹窄嚴重程度主要依賴冠狀動脈造影術、冠狀動脈CT及其他影像學檢查等來輔助診斷，但因冠狀動脈硬化性心臟病病人臨床癥狀及體征各種各樣，并且癥狀不突出的患者居多，而冠狀動脈造影術也有相對的局限性：費用較貴，操縱技能標準極高，隱患的并發癥多，且其作為一種有創的檢查，要求具有介入資格的專業技術人員操縱，因此把冠狀動脈造影術作為廣大群眾中對冠狀動脈硬化性心臟病的風險要素行簡潔的檢查措施有一定的難度。因而一種簡潔、敏捷、精確、低廉的能使在廣大群眾中檢查出冠狀動脈硬化性心臟病預后因素的措施變為當代研究方面和目的。NLR在對急性心肌梗死病人轉歸判別、冠脈病變嚴重程度、預測支架內再血栓形成等方面起著主要作用，因其同時具有廉價、快捷等優點而備受關注[18]。左主干疾病(LMD)和或三支冠狀動脈疾病(3VD)的患者在CAD中發生心血管不良事件的風險最高PCI后AMI患者入院時NLR是LMD/3VD的獨立預測因子。這種相對便宜的炎癥標記物可以幫助診斷為LMD/3VD的患者進行危險分層和預后[19]。中性粒細胞與淋巴細胞計數與其他生物炎癥指標對比，是一項結局牢固、便于檢測，且在各不同級別醫院均可以開拓發展的費用低廉的檢查。經過上述參考文獻研究表示NLR是的獨立危險因子，且NLR與急性心肌梗死病人冠脈病變嚴重性呈成正比例關系，因此通過便于重復檢驗的NLR就可評估急性心肌梗死后冠脈病變嚴重程度，可普遍實用的。

5 NLR與急性心肌梗死的預后評價

近年來，NLR對急性心肌梗死的預后的研究已成為國內外學者們的廣泛研究熱點。急性心肌梗死(AMI)中動脈粥樣斑塊病變的發生和心臟事件的發展NLR升高綜合了中性粒細胞增加和淋巴細胞減少的預測風險；因此，它比每個參數分別具有更好的預后價值。對預先推測AMI病人的轉歸具有臨床意義。因此，它作為一種嶄新的獨立的心臟血管危害元素越來越受到關注。眾所周知，AMI患者的相關炎癥指標水平增高。在本研究中，我們發現與UA和SAP患者相比，AMI患者的NLR明顯升高，這是全身性炎癥反應的指標。此外，STEMI或NSTEMI患者的NLR顯著高于UA患者，這不受性別的影響。研究報告表示，高的NLR是STEMI和NSTEMI病人院內死亡率的有力預測指標。先前的研究表明，NLR升高與各類心臟血管疾病的臨床轉歸不良有關。在一項接受經皮冠狀動脈介入治療(PCI)的急性心肌梗死病人的研究中，在短期(≤30天)和長期內，NLR升高均與更高的全因死亡率和更高的主要心臟不良心臟事件(MACE)率相關。≤2年的定期隨訪。NLR升高與STEMI，PCI持續性冠狀動脈無血流，支架內血栓形成，支架內再狹窄，易損斑塊成分和嚴重程度降低相關，與PCI前梗死相關動脈(IRA)通暢性降低有關。NLR升高可反映出炎癥，并可能夠表明斑塊不穩定。中性粒細胞被認為是通過各種介質在動脈粥樣硬化和不穩定斑塊中扮演著主要角色。心肌缺血期間的神經激素系統的激活導致皮質醇釋放，進而通過凋亡介導淋巴細胞減少。因此，中性粒細胞誘導的反應性免疫反應與隨后的淋巴細胞誘導的適應性免疫反應之間的相互作用引起斑塊破裂導致缺血性心肌損傷，因而引起左心功能不全。NLR很容易從WBC亞型計數中計算得出，該計數通常在入院時獲得，并且普遍可用。因此，它可以作為對AMI患者進行風險分層的預后指標[20]。NLR對預測急性心肌梗死的結局具有極高的應用價值，并且臨床上常用的簡潔輕便、價格低廉及便于重復檢驗指標。NLR可作為對急性心肌梗死的預后具有很高的價值的獨立預測因子。

6 展望

綜上所述，急性心肌梗死后監測血中性粒細胞和淋巴細胞的比值在臨床評估病情、明確診斷及評價預后等方面有重要價值。NLR作為廣泛使用的新型全身炎癥標志物監測方法簡便易得、廉價以及與臨床結果持續相關是目前臨床關注的熱點。但NLR會受到等患者本身疾病及其他臟器病變的影響，故不能避免因受到各種因素的影響而發生的誤差。NLR對評價心肌梗死的診斷、治療及預后的價值，有待今后深入研究。