Hhcy與AIS患者溶栓預后的相關性研究進展

沈嘉明，黃捷，于文武

(1.承德醫學院，河北 承德 067000；2.滄州市人民醫院，河北 滄州 061000)

0 引言

在我國腦卒中已成為致成年人殘疾、死亡的首位病因，受到了人們的廣泛重視，其中急性缺血性腦卒中又稱急性腦梗死占我國卒中比例最大約70%[1]。及時、合理的治療方案能有效的改善溶栓患者的預后。靜脈溶栓的治療方法，目前被認為是能夠有效改善患者腦血流情況最主要的治療措施。但是溶栓治療的有效性及患者的預后受到如患者年齡、入院治療時NIHSS評分、糖尿病、發病到治療的時間等多種影響因素的影響[2]。近年來有越來越多的臨床資料和研究顯示同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平的升高與缺血性腦卒中的發病及其疾病的嚴重程度有關[3]。但是對于其能否用作阿替普酶靜脈溶栓治療后不良結局的預測因素，及降低同型半胱氨酸水平后能否改善缺血性腦卒中預后的研究報道較少。本文就近年來高同型半胱氨酸血癥與急性缺血性腦卒中患者溶栓預后的相關性研究進展情況總結如下。

1 同型半胱氨酸與高同型半胱氨酸血癥

同型半胱氨酸是一種非必需氨基酸，主要由食物中攝取的甲硫氨酸經代謝與去甲基化生成。Hcy在體內主要是經過甲基化途徑和轉硫化途徑代謝的。當同型半胱氨酸的代謝途徑受到了阻礙，體內同型半胱氨酸異常積累，外周血中同型半胱氨酸濃度水平隨之升高，即為高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，Hhcy)。有多種因素會導致血漿同型半胱氨酸水平的升高，較為常見的因素主要包括以下幾種：①遺傳因素：這被認為可能是致使高同型半胱氨酸血癥發生的主要影響因素。基因突變可以導致同型半胱氨酸代謝過程中的某些關鍵酶發生變構或缺陷，同型半胱氨酸的代謝隨之發生紊亂，最終引起血漿同型半胱氨酸水平的升高[4]。②維生素輔助因子的缺乏：主要是指葉酸、VitB6、VitB12等同型半胱氨酸代謝過程中輔助因子的大量缺乏。與其他輔助因子缺乏相比，每日在血液中補充0.5～5.0mg的葉酸對于降低血漿同型半胱氨酸水平的效果較好，并且研究表明同時補充維生素B12和葉酸對于降低血漿同型半胱氨酸水平具有協同效應[5]。③患者的性別與年齡：有證據表明，外周血同型半胱氨酸的水平與患者年齡呈正相關，這一現象主要是因為隨著年齡的增長體內VitB6、VitB12吸收與保留時間逐漸下降，同時這也和老年人體內與同型半胱氨酸代謝相關的酶活性的下降、激素水平的改變、代謝變化、腎功能的減退等有關[6]。有研究顯示，男性的高同型半胱氨酸血癥的患病率明顯高于女性，并且外周血同型半胱氨酸水平在女性絕經以后呈逐漸上升的趨勢，這提示體內同型半胱氨酸水平可能與雌激素水平存在某種關系[7]。④服用藥物與疾病：服用苯妥英鈉、卡馬西平、胰島素、氨甲喋呤等多種藥物都會通過不同的途徑致使患者的Hcy水平升高。但是當使用青霉胺后，患者的血漿同型半胱氨酸的水平則會出現降低。惡性的貧血、甲狀腺功能減低、急性淋巴性白血病、某些原發性癌癥(如慢性乳腺癌、卵巢癌等)的患者往往也會伴有Hcy水平的升高；慢性腎衰的患者其血漿中的同型半胱氨酸水平通常與其肌酐水平成正相關；對于患有實體瘤和牛皮癬的病人而言，血漿中的同型半胱氨酸的濃度也有可能會出現不同的程度的升高[8]。⑤其他因素：體內同型半胱氨酸水平還可能會受到抽煙、喝酒、缺乏運動、飲用大量咖啡及某些精神心理因素的影響。

2 高同型半胱氨酸血癥與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是常見的血管病變，也是引起缺血性腦卒中的首要危險因素。其主要特征是大中動脈內膜脂質沉積、粥樣硬化斑塊形成和纖維組織的增生。有證據表明高水平的同型半胱氨酸可以促進動脈粥樣硬化的發生與發展，Hcy水平與動脈粥樣硬化程度密切相關[9]。并且Hcy可以作為預測頸動脈粥樣硬化及狹窄程度的獨立危險因素[10]。Hhcy致動脈粥樣硬化發生發展的機制十分復雜。其主要機制大概介紹如下：

2.1 損傷內皮細胞

內皮細胞的損傷是動脈粥樣硬化的始動環節，高同型半胱氨酸血癥會對血管的內皮細胞造成損傷。其機制可能為干擾NO的生成，減少硫化氫的生成，增加細胞內的活性氧濃度等[11]。

2.2 平滑肌細胞的異常增殖

血管平滑肌細胞的異常增殖是動脈粥樣硬化形成和發展過程中的一個重要步驟。高水平的同型半胱氨酸可以通過多種途徑來調節血管平滑肌細胞的增殖與凋亡，從而影響動脈粥樣硬化的進程[12]。

2.3 影響脂質代謝

同型半胱氨酸可以促使低密度脂蛋白發生氧化，干擾其正常代謝。同時Hcy也會影響高密度脂蛋白對血管的保護作用。一項研究結果表明高水平的同型半胱氨酸可以通過直接抑制ATP結合盒轉運體A1(ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1)和ABCG1的表達來影響巨噬細胞的脂質累積[13]。高同型半胱氨酸血癥還可以通過降低載脂蛋白、高密度脂蛋白膽固醇和卵磷脂膽固醇酰基轉移酶的水平，影響它們在膽固醇逆向轉運中的作用，從而影響動脈粥樣硬化[14]。

2.4 影響凝血和纖溶系統

Hcy可以通過調節血管內皮細胞ADP酶的活性，減少細胞ADP的降解，引起血小板的聚集，來促進凝血的過程。同型半胱氨酸還可以是通過抑制凝血酶調節蛋白的活性及表達、抑制組織纖溶酶原激活物與血管內皮的結合，增強組織凝血因子活性，激活組織凝血因子Ⅴ、Ⅻ等激素來抑制影響組織凝血和纖溶系統[15]。

2.5 氧化應激機制

一方面Hcy自身產生的多種過氧化物會直接地損害血管內皮細胞。另一方面，細胞外超氧化物歧化酶(SOD)的分泌和表達會受到Hcy的抑制，抗氧化機制受到損傷，引發氧化應激[16]。

2.6 影響炎性反應

動脈粥樣硬化的過程中常伴隨著血管壁的炎性反應，同型半胱氨酸可以通過激活包括單核細胞趨化蛋白、白細胞介素、黏附因子、CRP、金屬蛋白酶等一系列的炎癥反應因子來促進動脈粥樣硬化的過程[17]。高同型半胱氨酸血癥可以通過增加促炎因子IL-1，IL-6和TNF-α來增加機體的炎癥反應，并引起動脈粥樣硬化和卒中[18]。

3 高同型半胱氨酸血癥與缺血性腦卒中

目前國內外已經有大量研究表明高同型半胱氨酸血癥是影響缺血性腦卒中發生的獨立危險因素之一[19]。Hcy是一個受多種因素影響的易變的危險因素。外周血Hcy水平每降低3μmol/L，腦卒中發生的風險就降低約10%[20]。現摘取幾例典型研究來幫助我們分析二者之間的相關性：王莉等的Meta分析結果表明，缺血性腦卒中和復發性腦卒中的發病風險與同型半胱氨酸的水平成正相關，但出血性腦卒中的發生率與血漿Hcy水平無顯著相關性[21]。我國的一項針對1258例缺血性腦卒中患者的回顧性研究表明血漿的同型半胱氨酸水平與缺血性腦卒中導致的神經功能缺損程度相關[22]。2017年馬硯濤等[23]的研究顯示，Hcy水平對缺血性腦卒中患者早期神經功能損傷程度的預測具有一定的價值。我國的一項納入3309例患者的多中心前瞻性研究顯示，同型半胱氨酸水平與缺血性腦卒中預后的相關性可能存在性別差異，女性的同型半胱氨酸水平升高是缺血性腦卒中預后不良的危險因素，男性則不然[24]。一項納入3799例缺血性腦卒中患者的研究顯示同型半胱氨酸的水平與心血管事件的死亡風險及腦卒中的復發風險無關[25]。而SHI Zhi-hong等[26]的納入2800例患者，包括缺血性腦卒中2587例缺血性腦卒中及213例出血性腦卒中患者的研究得出了急性卒中恢復期的同型半胱氨酸水平升高與復發性缺血性卒中的風險增加獨立相關，尤其是在那些患有大血管動脈粥樣硬化缺血的患者中尤為明顯。但是國外的一項針對71例年輕的缺血性腦卒中患者的研究顯示，同型半胱氨酸水平與腦卒中的早期結果無關[27]。而另一項納入了239例老年缺血性腦卒中患者的研究表明患有多種合并癥的老年患者中，血清高半胱氨酸水平的降低和升高均與死亡率增加相關[28]。這表明同型半胱氨酸對缺血性腦卒中的預后影響可能存在著年齡差異。

4 同型半胱氨酸與缺血性腦卒中靜脈溶栓治療

在新的指南中靜脈溶栓治療的適應證進一步擴大。對于符合靜脈溶栓治療適應證的缺血性腦卒中患者，阿替普酶靜脈溶栓治療仍是目前的首選方案。而溶栓帶來的風險及患者的預后情況是我們在溶栓前必須認真考慮的問題。如果我們可以找到一個指標來對溶栓的預后情況進行評估，那將給我們的臨床實踐工作帶來很大的幫助。當前國內外已有不少針對同型半胱氨酸水平與缺血性腦卒中預后相關性展開的研究，但是針對缺血性腦卒中靜脈溶栓治療與Hcy水平的研究相對較少。LING Cong等[29]的針對120例缺血性腦卒中患者的研究表明，血清Hcy水平與溶栓治療的臨床結局有關，特異性和敏感性分別為80.3%和58.2%。姚伯昕等[30]對162例患者進行回顧性研究并通過Logistic回歸分析，得出了高同型半胱氨酸血癥是影響患者靜脈溶栓預后的獨立危險因素，同型半胱氨酸可以用來預測溶栓患者預后情況的結論。李威丹[31]和王素潔等[32]分別針對前循環和后循環腦梗死患者進行的研究也得出了相同的結論。同時姚力等[33]的研究發現，Hcy可與阿替普酶競爭膜聯蛋白A2上的結合位點，阻礙復合物的形成，從而降低纖溶活性。這表明Hhcy可以通過抑制阿替普酶的作用而直接影響溶栓效果。

5 小結與展望

目前已經有大量的研究為高同型半胱氨酸血癥和缺血性腦卒中之間的聯系提供證據。對同型半胱氨酸的產生與代謝的機制也已基本研究明確。隨著對缺血性腦卒中與高同型半胱氨酸血癥相關性研究的逐步進展，人們漸漸開始關注Hhcy對靜脈溶栓治療后缺血性腦卒中患者預后的影響，目前已初步得出Hhcy可能為溶栓治療預后不良的獨立危險因素，但是目前的研究多為小樣本量的回顧性研究，還需更多大樣本量的隨機對照研究進一步驗證。并且Hhcy導致溶栓治療預后不良的機制尚未完全明確，在靜脈溶栓后盡早對高同型半胱氨酸血癥進行干預能否改善溶栓患者的預后亦不明確，這些方向可能會是我們進一步研究的重點。