失眠與炎癥中性別差異的研究現況

王東梅，邢璐，梁煒*

(1.濟寧醫學院，山東 濟寧 272000；2.深圳市康寧醫院，廣東 深圳 518000)

0 引言

失眠(insomnia)被定義為睡眠的啟動、維持困難及日間功能受損，是最常見的睡眠障礙之一[1]。失眠已成為重要的公共健康問題，影響著10%～30%的普通群眾[2]，給社會和個人帶來了巨大的經濟負擔[3]。失眠會增加患精神疾病的風險[4]，是糖尿病、心血管疾病的危險因素[5-9]。一項對荷蘭、英國和美國的110萬人群的一生睡眠結構的薈萃分析[10]顯示，四分之一的人睡眠時間低于其年齡階段的推薦值。

炎癥(inflammation)通常是免疫系統對感染或損傷(如傷口)作出的防御反應，一般對機體起保護作用，包括血流增加、炎癥介質的釋放和免疫細胞向受損傷部位的遷移，表現為受損傷部位的發紅、腫脹、發熱和疼痛。然而，在持續刺激下，慢性全身炎癥可導致身體的損害，促進疾病狀態的發展。研究[11]發現慢性炎癥與心血管、代謝性、自身免疫性疾病以及神經退行性疾病和癌癥有關。

越來越多的研究表明女性失眠患病率高于男性[12,13]。Zhang B等[14]進行的Meta分析顯示女性失眠率約為男性的1.5倍。與失眠癥狀相關的抱怨和困擾在女性中更常見，且女性有更多的軀體不適和白天的功能障礙[15]。睡眠紊亂與炎癥有關[16,17]。不少的研究發現失眠和炎癥反應中存在性別差異[18,19]，這可能解釋男性與女性失眠的不同?，F將歸納和總結失眠炎癥反應的性別差異，探討其中可能的機制，為更好的預防和適當的干預治療失眠性別差異奠定基礎。

1 睡眠時間與炎癥因子

睡眠不足作為一種刺激可激活免疫系統，產生促炎因子，進而引起機體炎癥反應。經研究發現，睡眠不足時導致白細胞轉錄反應，通過核因子kB(NF-kB)炎癥信號系統以及經典的激素和生長因子反應途徑介導炎癥反應[20]。例如，在一夜睡眠不足后，早晨的白細胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)和腫瘤壞死因子-a(tumor necrosis factor-a，TNF-α)明顯高于睡眠正常早晨的水平。進一步發現，睡眠不足導致IL-6信使RNA轉錄增加3倍以上，TNF-α信使RNA轉錄增加2倍以上。另外，一項匯集了72項研究的薈萃分析顯示睡眠障礙與較高的CRP(C-reactive protein，CRP)和IL-6水平相關[21]。主觀測量的較短的睡眠時間與IL-6或CRP水平無關，但客觀測量的較短的睡眠時間與較高的IL-6水平顯著相關。睡眠障礙和睡眠時間均與TNF-α無關。實驗性睡眠剝奪和睡眠限制與CRP、IL-6或TNF-α無關。然而，有研究發現CRP水平與睡眠時間(多導睡眠描記法和自我報告)之間沒有顯著關聯[22]。有學者發現周末補足睡眠可能有利于成人的低級別全身炎癥，特別是那些工作日睡眠時間低于6h的人[23]。

炎癥因子水平升高和睡眠時長呈U形關系[24,25]，且存在性別差異。有研究[18]發現，當男性睡眠時間短(＜7h)時CRP水平顯著升高，而女性中未發現此現象。另外，女性似乎對長時間睡眠更敏感，長時間睡眠與年輕女性的CRP升高有關，而與年輕男性無關。睡眠不足會增強女性的炎癥反應，女性在睡眠缺失后的早晨NF-kB水平升高[26,27]，這種趨勢在男性受試者中未被發現[26]。在一夜睡眠不足后，早上的IL-6和TNF-α的水平在女性和男性中均有類似的增加，但之后的白天，在細胞免疫激活方面發現兩性差異，即女性在傍晚時產生的這些細胞因子增加，而男性中則減少[27]。

2 失眠癥狀與炎癥因子

炎癥細胞因子影響睡眠模式。有研究表明IL-6或γ-干擾素不僅抑制人的前半夜的慢波睡眠(slow-wave sleep，SWS)和非快速眼動睡眠期(non-rapid eye movement sleep，NREM)，還減少快速眼動睡眠期(rapid eye movement sleep，REM)，但這些細胞因子促進動物的NREM睡眠[28]。

睡眠參數與炎性細胞因子間存在兩性不同。一項[19]對374名社區參與者進行腕動描記監測顯示，女性較高的入睡潛伏期與較高的IL-6和CRP水平相關，但在男性中未發現此相關性。采用匹茲堡睡眠質量指數評估睡眠質量和睡眠癥狀發生頻率，在210名無睡眠障礙病史的健康男性和女性進行的研究表明，總體睡眠質量差、頻繁的入睡問題和較長的入睡時間與炎癥生物標志物相關，但僅對女性而言[29]。精神分裂癥患者往往伴有睡眠問題，研究發現，與男性精神分裂癥患者相比，女性精神分裂癥患者睡眠質量較差，CRP和IL-6水平也較高[30]。

有學者對近300名絕經前后的女性進行的調查表明，較低的睡眠效率和入睡后更多的清醒時間與較高的血管假性血友病因子循環水平獨立相關。同時較低的睡眠效率與較高的IL-6循環水平相關[31]。另外，在瑞士的普通女性民眾中展開的研究顯示，睡眠維持和清晨醒來困難與較高的CRP水平相關，而睡眠時間(主觀或客觀)均與CRP無相關性，且失眠癥狀與IL-6或TNF-α水平無相關[32]。該研究還發現快速眼動期睡眠增加與CRP水平降低有關。

3 失眠和炎癥反應性別差異的機制

男性與女性炎癥功能不同。炎癥活動中觀察到的性別二態性部分是由生殖激素的差異驅動的，雌激素調節女性的炎癥活動[33]。雌激素對細胞活性和細胞因子分泌的影響似乎高度依賴其濃度，其中高水平的激素與抑制活性相關，而低水平時與細胞因子刺激作用有關，例如低劑量雌激素可導致IL-6、白介素-1β和TNF-α水平升高，而高劑量時可抑制炎癥活動[34]。經研究發現，在低激素水平下，女性表現出增強的抗原呈遞能力和增加巨噬細胞和中性粒細胞的吞噬活性[35]。還有研究顯示，在接種疫苗后女性通常會產生更高的抗體反應，并經歷更多的不良事件。不幸的是，這種增強的女性免疫反應原性被認為使女性對傳染病更有抵抗力，但反過來也有助于提高女性自身免疫的發病率[36]。雌激素對女性炎癥反應調節作用可能是性別差異的其中一個原因。

下丘腦-垂體-腎上腺(The hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)軸是大腦的主要回路，它將感知到的應激事件整合到恢復生理平衡所需的自主神經內分泌變化模式中，睡眠與HPA的功能有著密切的相互關系[37]。研究表明男性與女性對壓力應激反應不同[38,39]。例如，有研究表明雌性小鼠而非雄性小鼠表現出下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活，促腎上腺皮質激素水平顯著升高[40]。研究證實更多的睡眠問題和更長的睡眠時間預示著更高的皮質醇反應，對女性而言尤其明顯[39]。壓力與炎癥有關，當暴露于急性心理應激后，循環炎癥標志物水平增加[41]。壓力反應中存在性別差異，這也許導致壓力與炎癥活動關系中出現性別不同。研究發現急性炎癥反應和全身炎癥關系中存在性別差異[42]，具體表現為，男性IL-6反應的大小與靜息CRP呈正相關，而女性IL-6反應的大小與靜息CRP呈非顯著負相關。此外，與男性相比，女性表現出更大的應激源誘發的IL-6反應[42,43]。

童年創傷引起成年后炎癥因子水平變化，可能增加心理疾病的易感性，但這在男性與女性中表現不同。早期生活應激暴露可能導HPA軸和皮質醇產生失調，具有性別特異性的影響，女性更有可能對應激源有反應，而男性很可能對應激源沒有反應[44]。最近的一項meta分析表明，暴露于童年創傷，包括身體、性和精神虐待，與成年后IL-6、TNF-α和CRP的循環水平增加有關[45]。有實驗發現，白介素-1β和TNF-α在暴露于宮內炎癥的雄性小鼠的大腦中增加，而在雌性小鼠中沒有發現上述炎癥因子變化[46]。一項對2232名兒童從出生到18歲跟蹤調查[47]表明，童年創傷與年輕婦女C反應蛋白水平升高有關，且不受潛在的遺傳影響和其他關鍵風險因素的影響。

4 總結

鑒于目前研究來看，雖然結果存在不一致性，可以肯定的是失眠會導致循環的炎癥因子水平發生變化，并且這些變化在男性和女性中有所不同，睡眠不足時，女性炎癥反應更強，女性失眠癥狀與CRP和IL-6水平升高密切相關，這也許是炎癥相關疾病在女性人群中高發的原因。失眠和炎癥性別差異的具體機制尚不明確，目前關于此類的研究有限。據現有的研究結果，失眠與炎癥的性別差異可能與雌激素對免疫調節作用、男性和女性應對壓力反應不同和早期應激與炎癥活動中存在性別差異有關，未來需要更多的研究來探究失眠與炎癥反應的性別差異的機制。