肝豆狀核變性致頑固性腹水1例并文獻復習

王擎，劉超茜

(山西醫科大學，山西 太原 030000)

0 引言

肝豆狀核變性(hepatolenticular degeneration，HLD)又稱威爾遜病(Wilson's disease，WD)，為常染色體隱性遺傳性疾病，由于銅轉運蛋白(ATP7B)基因突變基因功能異常，導致銅排泄減少，過多的銅在肝、腦、腎等器官組織沉積而發病，臨床主要表現為肝硬化、錐體外系癥狀和(或)精神異常、角膜色素環(Kayser-Fleischer rings，K-F環)等。肝臟表現在女性中更為常見，神經系統表現在男性中更為常見[1]。現將一例以頑固性腹水和繼發性脾功能亢進為主要特點的肝豆狀核變性病例做報導，供臨床醫師分析討論。

1 病例資料

患者，男，36歲，2012年確診肝豆狀核變性。自診斷明確至2020年12月共住院6次，多數因腹脹、腹腔積液就診，癥狀持續存在并逐漸加重，主要癥狀為反復發作的腹水和脾功能亢進，偶有上消化道出血等多種晚期肝病表現，病程長達8年余。

2012年1月因“雙眼視物模糊、言語不利、走路不穩”門診就診。頭顱MRI示：雙側基底節區、丘腦及腦干異常信號，伴中腦、橋腦萎縮，考慮代謝性腦病改變；銅3.01μmol/L；銅藍蛋白＜93.20mg/L；眼科會診：雙眼K-F環(+)。

2018年12月因“視物模糊6年，加重1月”入院。患者自述近期未規律服藥。神經內科查體：遠近記憶力、理解力、判斷力、計算力稍下降；四肢肌力5級，肌張力適中，雙側感覺大致對等，共濟欠穩準，腱反射(++)，雙側病理征(-)。白細胞3.5×109/L；血紅蛋白98g/L；血小板53×109/L；白蛋白35.82g/L等；腹部CT示：肝硬化伴脾大、腹水、食管下段管壁增厚；腹部彩超示：肝臟大小正常，被膜凹凸不平，邊緣不整齊，實質回聲增粗欠均勻；膽囊壁粗糙；脾臟長徑約16.9cm。

2019年5月因“雙下肢水腫1周”入院。雙下肢凹陷性水腫，無腹脹腹圍增加、黃疸、肝掌及蜘蛛痣；白細胞3.3×109/L；血小板36×109/L，血紅蛋白76g/L；銅0.65μmol/L；白蛋白31.26g/L等。

2020年7月因“腹脹5日”入院。全腹張伴全身乏力、食欲減退；白細胞2.4×109/L；血小板26×109/L；白蛋白32.07g/L。

2020年10月“間斷腹脹3天，嘔血1天”入院。嘔吐約250mL鮮血伴頭暈、心慌及全身乏力；血小板18×109/L；血紅蛋白39g/L；白細胞3.68×109/L；鉀6.99mol/L，胃鏡示食管胃底靜脈曲張破裂，給予輸血及內鏡下三明治法(聚桂醇＋組織膠＋聚桂醇)止血治療，過程順利。

2020年11月“進行性腹脹1月余”入院。銅藍蛋白＜98mg/L，腹部彩超：腹腔積液深約13.1cm。

2020年12月“腹脹、疲乏1月余”就診中醫科。白細胞2.8×109/L；血小板48×109/L；紅細胞2.97×1012/L；血紅蛋白88g/L；腹部彩超示：腹腔積液深約3.5cm。護予中藥湯劑肝、疏肝養血、和胃祛濕治療。出院診斷：鼓脹(氣滯水停證)；腹腔積液、脾大、脾功能亢進、凝血功能異常、低鉀血癥、低鈉血癥、低氯血癥、肝硬化失代償期、腦萎縮、肝豆狀核變性。

2 討論

根據2008年《肝豆狀核變性的診斷與治療指南》診斷及臨床分型標準，本例患者錐體外系癥狀(+)；銅藍蛋白＜210mg/L；K-F環(+)3項陽性，且兼具肝硬化(肝型)和帕金森綜合征、運動障礙(腦型)特點，可診斷肝型、腦型肝豆狀核變性。在最近兩次住院治療中，患者腹水發病間隔小于2周，利尿藥物難以控制并出現低鈉低氯血癥，單純利尿治療效果較前不能滿意，考慮為頑固性腹水。腹水患者對利尿劑治療反應不滿意，這種情況被稱為頑固性腹水(refractory ascites，RA)，主要由腎臟低灌注和大量鈉潴留導致。在臨床中，將利尿藥物的治療反應作為頑固型腹水的診斷依據仍有爭議。2012年美國肝病研究學會(AASLD)頑固型腹水診斷標準：①限鹽及強化利尿藥物治療超過1周或治療性放腹水，治療效果不佳；②出現利尿治療相關并發癥或不良反應[2]。2010年歐洲肝病學會(EASL)將治療性放腹水聯合白蛋白輸注作為頑固性腹水的一線治療，也是快速緩解癥狀的最佳方法，仍沿用至今。頑固性腹水的患者多存在利尿劑抵抗或利尿劑不耐受，當經驗性大劑量利尿劑效果不佳時可考慮使用縮血管活性藥物，如特利加壓素、鹽酸米多君，托伐普坦(血管加壓素V2受體拮抗劑)等[3]。非藥物治療方法目前包括：經頸靜脈肝內門靜脈分流術(TIPS)、無細胞腹水濃縮回輸、自動低流量腹水泵、肝移植與干細胞移植。頑固性腹水一經確診，易合并感染、出血、腎功能不全等嚴重并發癥，患者5年存活率低[4]。

該患者的血細胞減少考慮主要由脾功能亢進導致，同時也不排除長期服用青霉胺帶來的骨髓抑制。對于升白藥物或調整青霉胺劑量不能糾正的白細胞和血小板減少，可更換其他驅銅藥物或行脾動脈栓塞、脾切除術[5]。目前患者已出現藥物治療效果差，向家屬交代病情后，家屬表示暫不考慮手術治療。

患者2018年就已進入肝硬化失代償期階段。此時的肝臟功能已不能滿足正常的生理需求，除了肝移植及對癥治療外，改善患者的生存質量尤為重要。此階段絕大部分患者會出現營養不良，這種狀態增加了肝硬化并發癥的發生率及全因死亡率。如果沒有禁忌證，一般建議腸內營養鼓勵口服攝入。美國腸內腸外營養學會(ASPEN)及歐洲腸內腸外營養學會(ESPEN)均建議晚期肝病患者改變飲食模式，如少食多餐、睡前加餐。張淑芹等[6]研究顯示，患者在睡前加餐能夠改善營養狀態，提升蛋白水平，減少并發癥。肝硬化失代償期患者適宜高蛋白飲食，蛋白質攝入量＞1.5 g/kg·d-1，每日進食富含碳水化合物和脂肪的飲食4～6餐[7]，存在液體潴留的患者，建議鈉的攝入應＜2～3g/d，同時補充多種維生素及微量元素[8]，口服益生菌有助腸道菌群平衡。本病例患者還需避免進食含銅量高的食物藥物及接觸銅制品等。

回顧治療過程，患者常無法耐受青霉胺的不良反應病情稍有好轉便自行停藥，能否減少青霉胺的劑量或縮短時間提高患者依從性，是值得反思的問題。青霉胺雖為一線銅螯合劑，但其不良反應可累及各個系統且發展較快，相比之下，鋅劑不良反應少，主要為胃腸道反應，發展較慢且易糾正，通過調整服藥時間可減少發生。作用機制是將游離的銅離子結合到金屬硫蛋白上，并將合成物從糞便排出體外，使機體達到銅負平衡，鋅劑作用緩慢，因此一般用于維持治療或無癥狀患者的初始治療。推薦成人治療劑量為鋅元素150～220mg/d，空腹口服一日三次可避免食物干擾吸收，如不耐受可調整為餐后服用。有研究表明，在青霉胺與鋅劑的療效比較中，青霉胺并沒有明顯的優勢，鋅劑可以替代青霉胺作為一線治療方案，長期單純鋅劑療效是可靠的[9]，與青霉胺治療相比，鋅劑聯合四硫鉬酸銨或二巰基丁二酸可能是治療WD神經癥狀的首選方法[10]，但為避免抵消鋅劑作用，鋅劑與銅螯合劑應錯峰服用。同時也有研究指出，對于有肝臟表現的WD患者，青霉胺聯合鋅劑治療的死亡率顯著高于所有其他聯合治療類型，所以鋅劑和銅螯合劑聯合治療時應密切觀察臨床及肝生化指標[11]，即使單用鋅治療期間也需定期監測肝生化水平，或在肝生化及銅水平穩定狀態下考慮鋅替換治療，若經鋅劑治療一段時間后肝功能仍不滿意，則應考慮更換藥物[12]。停藥后的患者需定期隨訪，每半年一次。在停止治療后，至少檢測一次24h尿銅含量，并警惕臨床癥狀的復發甚至肝衰竭[13]。青霉胺的臨床應用已長達40余年，目前在多數國家仍是首選，對于腦型WD患者，單純鋅劑治療或聯合鋅劑治療能否取代青霉胺作為一線治療的地位仍有待研究。

WD是少數能有效控制的遺傳病，但目前尚無根治的辦法需終身服藥，若能早期診斷，盡早給予規范治療及飲食控制，患者可長期保持無癥狀，生活質量及壽命較正常人無明顯差異[14]。因此，臨床醫師應注意結合臨床癥狀和實驗室檢查進行全面分析，減少誤診漏診，以提高肝豆狀核變性的診治水平，改善患者預后。