偏頭痛與腦小血管病相關性的研究進展

于欣洋，董妍，畢鵬翔，蘇曉男，崔家寧，郭艷芹

（牡丹江醫學院，黑龍江 牡丹江）

0 引言

偏頭痛是一種臨床常見的慢性神經血管性疾患，其患病率在男女比例中各不相同，女性為3.30%～32.60%，男性為0.7%～16.1%，該病任何年齡均可發病，首次發病多于13歲左右，青春期前的兒童的發病率不高，約為4%，男女相差不大；而后期，女性發生率高于男性，約40歲前后達到高峰，該病會影響患者的生活質量[1]。腦小血管病是臨床常見的腦部血管疾病，隱匿起病、緩慢發展、部分可急性發作，因其復雜的臨床表現，容易造成診斷以及治療上的漏診以及誤診的麻煩[2]。腦小血管病是累及大腦的小動脈、毛細血管以及小靜脈的一組病因及機制不同的病理綜合征[3]，特點是磁共振成像的典型影像學改變，包括白質高信號、腔隙性梗死、微出血等，且腦小血管病可以導致全世界大約五分之一的卒中，并且是認知能力下降的主要原因[4]。根據2013年的STRIVE標準，腦小血管病的主要影像學標志物包括有新近皮質下小梗死、血管源性腔隙、血管源性白質高信號、血管周圍間隙、腦微出血、腦萎縮[5]。

偏頭痛以及腦小血管病是臨床上較為常見的神經性、血管性疾病，兩者之間的關系是相互和復雜的，且存在著相似的發病機制，偏頭痛與每種腦小血管病的影像學表現均存在著相關性。有大量文獻支持偏頭痛，特別是伴有先兆的偏頭痛，尤其是伴有視覺先兆的偏頭痛及不伴先兆的偏頭痛都是與腦小血管病密切相關的。但兩者之間的機制仍然有待闡明[6]。

1 偏頭痛與新近皮質下小梗死及腔隙（Lacunar Infarction, LI）

新近皮質下小梗死為顯示穿支動脈供血區的新發腔隙性梗死，頭部MRI上軸位切面顯示急性期梗死直徑＜20 mm，冠狀位或矢狀位通常可超過20 mm，在頭部DWI上可檢出病灶，新近皮質下小梗死通常不指內囊部位的多個穿支動脈，病灶直徑超過20 mm的梗死；而是指具有明確病因的因脈絡膜前動脈閉塞最終導致的尾狀核梗死[7]。目前，有系列研究說明偏頭痛與小梗死之間的關系，例如，偏頭痛患者腦改變的流行病危險因素分析1（Cerebral Abnormalities in Migraine,an Epidemiological Risk Analysis 1, CAMERA-1）研究就證明了偏頭痛患者，無論是有先兆或是無先兆偏頭痛患者，其后循環區小腦梗死的發生率高于對照組（5.4%:0.7%；P=0.02；校正后的OR=7.1；95% CI為 0.9～55）[8]。而這種相關性尤其是在年輕（年齡≤45歲）的先兆偏頭痛的女性中更為明顯，并且在女性偏頭痛患者中，偏頭痛還被認為是心血管疾病的一個重要危險因素[9]。無癥狀腔隙性梗死的主要病理變化包括血管壁病變、血液成分或血流動力學改變，而血管壁異常及內皮功能障礙可能為其與偏頭痛之間的可能的發生機制[10]。

2 偏頭痛與腦白質病變（White Matter Lesion, WML）

腦白質病變在頭部MRI上定義為：在T1或T2、FLAIR序列上呈高信號。有時還可按照累及范圍大小，對白質病變程度進行分級，其中最為常見的為FAZEKAS分級方法[11]。白質高信號是偏頭痛患者的常見癥狀。據研究報道，結構性大腦變化，包括腦白質病變，腦內灰質和白質區域的體積變化，在偏頭痛患者中比在對照組中更常見，且這一結果在有先兆偏頭痛中尤為突出[12]，且偏頭痛患者患腦白質病變的可能性是對照組的2～4倍[13]。一項由Zhang Q報道的研究結果表明了偏頭痛與腦白質病變的這種相關性的原因可能是靜息腦血流的改變，這可以通過某些代謝物的變化來解釋。研究結果顯示：與對照組相比，在具有白質高強度高負荷的先兆偏頭痛患者中，其靜息腦血流是顯著降低的（P=0.03）[14]。目前已知的偏頭痛與腦白質病變之間的發病機制可能包括有腦內血流的低灌注、血腦屏障的破壞、微栓塞、凝血激活和內皮功能障礙以及靜息腦血流的改變等等。但在青少年偏頭痛患者中，兩者的發病機制可能就與動脈硬化因素的關系較弱[15]。

3 偏頭痛與擴大的血管周圍間隙（Expanded Peri Vascular Space, EPVS）

血管周圍間隙在頭部MRI上被定義為：沿著血管走行或是包繞血管的間隙，穿過灰質或白質，是在血管周圍的液體間隙，內有液體，與腦脊液信號類似。血管周圍間隙是是中樞神經系統的正常解剖結構，通常＜2 mm，但有時可以擴張，擴張后即為異常結構，常導致疾病[16]。血管周圍間隙的擴張與生理衰老、高血壓和癡呆有關[17]。一項研究報道了兒童偏頭痛患者在頭部MRI上顯示為擴大的血管周圍間隙的比例要高于無偏頭痛患者，并且對于頭部MRI上顯示為擴大的血管周圍間隙的兒童來說，其最先出現的癥狀也可能正是頭痛和癲癇[18]。據一項最新的國外研究表明，偏頭痛發生機制之一-皮層擴散抑制可導致血管周圍間隙的擴大，這可能是皮層擴散抑制影響了血管周圍間隙外壁的星形膠質細胞，從而導致組織間液流動緩慢，最終導致血管周圍間隙的擴大[19]。關于兩者之間的機制，目前國內外眾多學者仍在進一步的研究當中。

4 偏頭痛與腦微出血（Cerebral Micro Bleed, CMB）

腦微出血（Cerebral Micro Bleed, CMB）定義為：在磁共振平掃（MRI）及磁敏感加權成像（Susceptibility Weighted Imaging, SWI）上顯示為小圓形或卵圓形的邊界清楚均質性的信號缺失灶，病灶直徑2～5 mm，且為腦實質圍繞。目前越來越多的研究表明微出血可能與其他病變也有相關性，如：一項由Wilson教授等牽頭的來自全球多個研究中心的研究結果表明，微出血在預測缺血性卒中或短暫性腦缺血發作中的作用要高于預測顱內出血，即其對于預測缺血性腦血管事件可能更為重要[20]；而偏頭痛與腦微出血，尤其是幕下微出血之間存在著相關性，一項旨在探討腦微出血是否在偏頭痛患者中更為常見的研究結果顯示，與對照組相比，幕下微出血在無先兆偏頭痛患者中更為普遍（14%:4%；P=0.048），且與沒有高血壓或糖尿病的對照組相比，幕下CMB在偏頭痛伴高血壓（11%:2%；OR=6.1[1.5-25]；P=0.01）或偏頭痛伴糖尿病（25%:4%；OR=7.5[1.4-41]；P=0.02）的受試者中更為普遍；除此之外，有研究還發現，與對照組相比，偏頭痛患者更容易同時出現梗死和微出血。

5 偏頭痛與總腦小血管負荷（Total Small Vessel load, TSVD）

評估腦小血管病時，可能存在腦小血管病的多種影像學表現同時存在于同一患者的情況，這可能對于評估患者的病情帶來諸多挑戰。所以在2013年，提出了總SVD負荷這一概念。總SVD負荷最適合評估腦小血管病，并且最有可能在確定的風險因素之外改進對臨床結果的風險預測。一項研究偏頭痛與總SVD負荷之間相關性的實驗結果顯示，偏頭痛組與對照組的總CSVD負荷具有統計學意義，進一步設計實驗，結果顯示總CSVD負荷是偏頭痛的獨立危險因素[22]。

目前認為，偏頭痛的發病機制為神經血管失調，而其中降鈣素基因相關肽（Calcitonin Generelated Peptide,CGRP）的釋放和由此產生的血管擴張和神經源性炎癥是偏頭痛的基礎，刺激腦內三叉神經節可使降鈣素基因相關肽（Calcitonin Generelated Peptide, CGRP）升高[23]。

偏頭痛與腦小血管病的影像學表現之間相互影響，互為因果，未來還需要更多大規模、大樣本量的實驗研究來探索兩者之間的相關性及發病機制，以期對兩種疾病的預防提供新思路。