不同藥物治療方案干預進展性IgA腎病有效性和安全性的網狀Meta分析

劉童童，王宇陽，楊麗平，冒慧敏，占永立

IgA腎病（IgAN）是目前全球范圍內最常見的一種原發性腎小球疾病，也是導致我國終末期腎臟疾病（ESRD）的重要原因，20%～40%的IgAN患者在發病后10～20年內進展為ESRD［1-2］。臨床研究發現，伴有中重度腎臟病理損害，臨床表現為24 h尿蛋白定量≥1 g/d，伴或不伴有高血壓是導致IgAN患者腎功能進行性丟失、病情緩慢進展的高危因素［3］，約半數以上的IgAN患者表現為不同程度的腎臟進展性損害［4］，因此，對慢性進展性IgAN的早期干預意義重大。2012年改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）指南指出經充分支持治療后24 h尿蛋白定量仍≥1 g/d的IgAN患者，建議使用糖皮質激素治療［5］。糖皮質激素對IgAN患者腎功能保護有益已得到循證醫學和臨床研究的驗證［6-7］，但糖皮質激素對緩慢進展的IgAN是否有效尚無定論。多數臨床研究發現［8］，激素（Pred）聯合免疫抑制劑對進展性IgAN有效，但免疫抑制劑的聯合使用效果差異較大，何種方案為治療進展性IgAN的最佳選擇，尚無一致性結論。因此，本研究基于網狀Meta分析方法，對常用的藥物治療方案干預進展性IgAN的有效性和安全性進行客觀的綜合評價，以期為臨床用藥決策提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準 納入標準：研究類型，使用不同藥物治療方案干預進展性IgAN的隨機對照試驗（RCTs）。研究對象，年齡≥18歲，且符合進展性IgAN診斷的患者：（1）經病理檢查確診為IgAN，且Lee氏分級≥Ⅲ級，或腎臟病理改變活躍；（2）估算腎小球濾過率（eGFR）＞30 ml·min-1·（1.73 m2）-1；（3）24 h 尿蛋白定量≥ 1 g/d。干預措施，試驗組：任意一種免疫抑制劑（ISD）、中藥療法（TCM）單用，或聯合激素（Pred）；對照組：另一種ISD單用或聯合Pred、TCM單用及支持療法。藥物干預時間≥6個月。結局指標，（1）總有效率：24 h尿蛋白定量＜0.4 g/d，或下降水平超過基礎值的50%，腎功能穩定（肌酐升高＜基礎值的15%）；（2）不良反應發生率：感染、白細胞計數減少、轉氨酶升高等發生情況；（3）24 h尿蛋白定量；（4）肌酐水平。排除標準：（1）非中、英文文獻；（2）重復發表的文獻；（3）無法提取數據或無相關結局指標的文獻；（4）患者合并有其他嚴重慢性心血管疾病、嚴重感染及腫瘤。

1.2 文獻檢索策略 基于 PubMed、EMBase、The Cochrane Library、中國知網、萬方數據知識服務平臺、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）和維普網等數據庫，檢索不同藥物治療方案干預進展性IgAN的RCTs研究，檢索時限為從建庫至2020-03-31。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關研究。英文檢索詞包括：“IgA nephropathy”“IgA glomerulonephritides”“Berger's disease”“Immunoglobulin A nephropathy”“IgA type nephritis”“IgAN”“Nephropathy，IgA”“Progressive”“Advanced”“High risk”“Severe”“Pathological damage”“Renal failure”“Proteinuria”“Randomized controlled trial”“RCTs”。中文檢索詞包括：IgAN、免疫球蛋白A腎病、進展性、中高危、重度、病理損傷、腎功能減退、蛋白尿、24 h尿蛋白定量、隨機對照試驗等。以PubMed為例，其具體檢索策略為：（IgA nephropathy［MeSH Terms］ OR IgA glomerulonephritides ［Title/Abstract］OR Berger's disease ［Title/Abstract］ OR Immunoglobulin A nephropathy ［Title/Abstract］ OR IgA type nephritis ［Title/Abstract］ OR IgAN ［Title/Abstract］ OR Nephropathy，IgA［Title/Abstract］）AND（Progressive ［MeSH Terms］ OR Progressive ［Title/Abstract］ OR Advanced ［Title/Abstract］OR High risk ［Title/Abstract］ OR Pathological damage ［Title/Abstract］ OR Renal failure ［Title/Abstract］ OR Proteinuria［Title/Abstract］）AND（Randomized controlled trial ［Publication Type］ OR Randomized controlled trial ［All Fields］ OR RCTs ［All Fields］）。

1.3 文獻篩選與資料提取 由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過與第3名研究者協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。對于重復的研究，選取研究人數較多，隨訪時間較長的研究。資料提取內容包括：（1）納入研究的基本信息：第一作者、發表年份、國家、樣本量、觀察時間、年齡、干預措施等；（2）所關注的結局指標；（3）偏倚風險評價的關鍵要素。

1.4 納入研究的偏倚風險評價 由2名研究者采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCTs偏倚風險評估工具［9］對納入的RCTs研究的偏倚風險進行評價，并交叉核對結果。

1.5 統計學方法 采用Stata 14.0軟件繪制網狀Meta分析的網絡證據圖，采用節點劈裂法對各結局指標進行非一致性檢驗［10］，若差異無統計學意義（P＞0.05），則采用一致性模型進行分析并進行結果排序；反之則采用非一致性模型進行分析。基于GeMTC 0.14.3軟件對各結局指標進行網狀Meta分析。利用Stata軟件繪制檢驗發表偏倚的漏斗圖，并根據總有效率和不良反應對不同藥物干預方案進行聚類分析。總有效率和不良反應發生率采用危險比（RR）及其95%可信區間（CI）為效應量指標，治療后24 h尿蛋白定量和肌酐水平采用均數差（MD）及其95%CI為效應量指標。采用I2統計量檢驗研究的異質性，當I2≤50%時，認為研究間的異質性較小或不存在，采用固定效應模型；反之，則采用隨機效應模型。通過累積排序概率曲線下面積（SUCRA）預測各藥物干預方案療效的優劣，并繪制各結局指標的SUCRA曲線圖。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢共獲得相關文獻7 411篇，經逐層篩選，最終納入38個RCTs研究［11-48］，共3 034例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。納入文獻的基本特征見表1，納入研究的偏倚風險較低，具體情況見圖2。

圖1 文獻檢索流程圖Figure 1 Flow chart of literature enrollment

2.2 收斂性和不一致性檢驗 各結局指標的潛在標尺縮減參數（PSRF）值均接近于1，表示收斂性良好，因此本研究采用一致性模型分析結果可靠。節點劈裂法對各結局指標進行非一致性檢驗結果顯示，直接比較和間接比較結果一致，不存在統計學的不一致性（P＞0.05）。

2.3 網狀Meta分析結果

2.3.1 證據網絡圖 共納入38項RCTs研究［11-48］，包含10種干預方案：激素（Pred）、霉酚酸酯（MMF）聯合Pred、環磷酰胺（CTX）聯合Pred、來氟米特（LEF）聯合Pred、環孢素（CsA）聯合Pred、中藥療法（TCM）聯合免疫抑制劑（ISD）、單用TCM、單用MMF、單用LEF及支持治療。理論上可形成45種不同的兩兩比較，納入的研究中共存在40種直接比較和5種間接比較。10種干預措施的證據網絡圖見圖3。

表1 納入研究的基本特征信息表Table 1 Basic characteristics of the included studies

2.3.2 網狀Meta分析結果

圖2 偏倚風險評價圖Figure 2 Bias risk assessment of the included RCTs

圖3 各干預方案的證據網絡圖Figure 3 Network-based evidence of each intervention scheme

2.3.2.1 總有效率 TCM聯合ISD治療進展性IgAN的總有效率高于單用TCM治療〔RR=2.27，95%CI（1.14，4.65）〕、LEF聯 合 Pred〔RR=2.14，95%CI（1.05，4.45）〕、CTX聯合Pred〔RR=3.92，95%CI（2.06，7.37）〕、單用Pred〔RR=3.57，95%CI（2.11，6.32）〕、單用 LEF〔RR=5.88，95%CI（1.03，37.17）〕及支持治療〔RR=6.25，95%CI（2.86，13.82）〕，差異均有統計學意義（P＜0.05）；CsA聯合Pred治療〔RR=5.78，95%CI（1.97，18.86）〕、LEF聯 合 Pred〔RR=2.86，95%CI（1.14，7.46）〕、MMF 聯合 Pred〔RR=3.72，95%CI（1.60，9.66）〕、單用TCM〔RR=2.77，95%CI（1.25，6.03）〕治療進展性IgAN的總有效率均高于支持治療，差異均有統計學意義（P＜0.05）；CsA聯合Pred治療進展性IgAN的總有效率高于CTX聯合Pred〔RR=3.73，95%CI（1.54，9.10）〕及單用Pred治療〔RR=3.37，95%CI（1.52，8.13）〕，差異均有統計學意義（P＜0.05）；MMF聯合Pred治療進展性IgAN的總有效率高于CTX聯合Pred〔RR=2.37，95%CI（1.33，4.44）〕及單用Pred〔RR=2.13，95%CI（1.24，4.13）〕，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表2）。根據不同藥物治療方案IgAN總有效率的SUCRA曲線圖，10種干預措施總有效率比較的排序結果為：TCM聯合ISD＞CsA聯合Pred＞MMF聯合Pred＞LEF聯合Pred＞TCM＞MMF＞Pred＞CTX聯合Pred＞LEF＞支持治療（見圖4）。

2.3.2.2 不同藥物治療方案治療進展性IgAN的不良反應發生率 網狀Meta分析結果顯示：MMF聯合Pred〔RR=0.21，95%CI（0.09，0.49）〕、LEF聯合Pred〔RR=0.16，95%CI（0.08，0.34）〕、TCM聯合ISD〔RR=0.31，95%CI（0.13，0.72）〕、單用TCM〔RR=0.05，95%CI（0.01，0.22）〕、單用Pred〔RR=0.37，95%CI（0.18，0.73）〕及支持治療〔RR=0.24，95%CI（0.06，0.87）〕治療進展性IgAN的不良反應發生率低于CTX聯合Pred，差異均有統計學意義（P＜0.05）；單用TCM治療進展性IgAN的不良反應發生率低于TCM聯合ISD〔RR=0.18，95%CI（0.05，0.66）〕、CsA聯合Pred〔RR=0.09，95%CI（0.02，0.50）〕、MMF 聯合 Pred〔RR=0.25，95%CI（0.06，0.99）〕及單用Pred〔RR=0.15，95%CI（0.04，0.59）〕，差異均有統計學意義（P＜0.05）；LEF聯合Pred治療進展性IgAN的不良反應發生率低于CsA聯合Pred〔RR=0.28，95%CI（0.09，0.90）〕及單用Pred〔RR=0.44，95%CI（0.23，0.86）〕，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表3）。根據不同藥物治療方案降低不良反應發生率的SUCRA曲線圖，10種干預措施排序結果為：CTX聯合 Pred＞CsA 聯合 Pred＞Pred＞LEF＞TCM 聯合 ISD＞支持治療＞MMF聯合Pred＞LEF聯合Pred＞TCM（見圖4）。

表2 不同藥物治療方案治療進展性IgAN總有效率的網狀Meta分析結果〔RR（95%CI）〕Table 2 The results of network meta-analysis of the overall response rate of different pharmacological regimens in the treatment of progressive IgAN

2.3.2.3 改善24 h尿蛋白定量效果 MMF聯合Pred改善24 h尿蛋白定量效果優于CTX聯合Pred〔MD=0.55，95%CI（0.25，0.85）〕、LEF聯合Pred〔MD=0.53，95%CI（0.10，0.97）〕、支持治療〔MD=0.72，95%CI（0.24，1.20）〕、單用TCM〔MD=0.66，95%CI（0.16，1.15）〕、單用MMF〔MD=0.62，95%CI（0.02，1.22）〕，差異均有統計學意義（P＜0.05）；TCM聯合ISD改善24 h尿蛋白定量效果優于CTX聯合Pred〔MD=0.42，95%CI（0.09，0.75）〕、LEF聯合Pred〔MD=0.40，95%CI（0.03，0.79）〕、單用Pred〔MD=0.41，95%CI（0.15，0.67）〕、單用TCM〔MD=0.53，95%CI（0.08，0.98）〕及支持治療〔MD=0.59，95%CI（0.19，0.99）〕，差異均有統計學意義（P＜0.05）；CsA聯合Pred改善24 h尿蛋白定量效果優于CTX聯合Pred〔MD=0.55，95%CI（0.04，1.06）〕、單用Pred〔MD=0.53，95%CI（0.07，1.01）〕及支持治療〔MD=0.71，95%CI（0.11，1.32）〕，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表4）。根據不同藥物治療方案改善24 h尿蛋白定量效果的SUCRA曲線圖，10種干預措施排序結果為：MMF聯合 Pred＞CsA 聯合 Pred＞TCM 聯合 ISD＞LEF＞LEF聯合Pred＞Pred＞CTX 聯合 Pred＞MMF＞TCM＞ 支持治療（見圖 4）。

2.3.2.4 改善肌酐效果 TCM聯合ISD治療改善進展性IgAN肌酐效果優于LEF聯合Pred〔MD=19.69，95%CI（0.68，39.49）〕及單用 Pred〔MD=14.50，95%CI（1.49，28.04）〕，差異均有統計學意義（P＜0.05）；MMF聯合Pred改善進展性IgAN肌酐效果優于單用MMF〔MD=45.66，95%CI（0.40，91.16）〕，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表5）。10種干預措施排序結果為：TCM聯合ISD＞MMF聯合 Pred＞LEF 聯 合 Pred＞LEF＞CTX 聯合Pred＞TCM＞CsA 聯 合Pred＞Pred＞支持治療＞MMF（見圖4）。

2.4 聚類分析 基于總有效率和不良反應發生率的SUCRA值，對10種干預方案進行聚類分析，結果顯示，TCM聯合ISD、MMF聯合Pred、LEF聯合Pred及TCM的療效和安全性均較好，CsA聯合Pred雖然療效較好，但安全性不理想；LEF、CTX聯合Pred、Pred、MMF及支持治療的療效及安全性均無明顯優勢（見圖5）。

2.5 發表偏倚 所納入的RCTs的總有效率和不良反應的漏斗圖基本對稱，說明存在發表偏倚的可能性較小（見圖6）。

3 討論

有研究發現，腎臟病理改變、24 h尿蛋白定量和高血壓等危險導致IgAN患者發展為ESRD的風險增加10～15倍［49-50］，因此，對于進展性IgAN的早期干預尤為重要。多項循證醫學證據表明，糖皮質激素或ISD可以使部分進展性IgAN患者在一段時間內獲益，然而，在一項關于Pred治療IgAN全球評估（TESTING）的研究中發現，Pred確實對IgAN患者具有腎臟保護作用，但同時也帶來了較為嚴重的不良事件的發生［51］；另一項關于ISD治療進展性IgAN的大型RCTs研究（STOPIgAN）顯示，在支持治療的基礎上增加ISD并不能顯著改善IgAN患者的預后［52］。因此，如何權衡進展性IgAN治療的最佳方案一直存在很多爭議。

表3 不同藥物治療方案治療進展性IgAN不良反應發生率的網狀Meta分析結果〔RR（95%CI）〕Table 3 The results of network meta-analysis of the incidence of adverse reactions of different pharmacological regimens in the treatment of progressive IgAN

表4 不同藥物治療方案治療進展性IgAN改善24 h尿蛋白定量效果的網狀Meta分析結果〔MD（95%CI）〕Table 4 The results of network meta-analysis of the effect of different pharmacological regimens on the improvement of For reducing 24 h urinary protein in patients with progressive IgAN

表5 不同藥物治療方案治療進展性IgAN肌酐效果的網狀Meta分析結果〔MD（95%CI）〕Table 5 The results of network meta-analysis of the effect of different pharmacological regimens on improving serum creatinine in patients with progressive IgAN

圖4 各干預方案不同結局指標的累積排序概率曲線圖Figure 4 Cumulative probability curve of different outcome indicators of each intervention scheme

圖6 各干預方案總有效率（左）和不良反應發生率（右）的漏斗圖Figure 6 Funnel diagram of overall response rate （Left）and incidence of adverse reactions （Right）of each intervention scheme

圖5 各干預方案聚類分析樹狀圖Figure 5 Dendrogram of cluster analysis of each intervention scheme

本網狀Meta分析研究結果顯示，在治療總有效率方面，TCM聯合ISD和ISD聯合Pred優于Pred和ISD的單獨應用及支持治療；在安全性方面，MMF聯合Pred、LEF聯合Pred和單用TCM的安全性較高；在改善24 h尿蛋白定量方面，MMF聯合Pred、CsA聯合Pred及TCM聯合ISD的療效優于其他方案；在改善血肌酐水平方面，TCM聯合ISD、MMF聯合Pred及LEF聯合Pred的療效顯著優于其他方案。基于4個結局指標的綜合分析，MMF聯合Pred、TCM聯合ISD、LEF聯合Pred治療進展性IgAN的療效和安全性均較好，對24 h尿蛋白定量和血肌酐水平均有較好的改善作用；CsA聯合Pred雖然療效較好，但安全性欠佳；其他治療方案在療效及安全性方面均無明顯優勢。

IgAN是一種自身免疫性疾病，免疫復合物介導的“多重打擊”導致腎小球的損傷和腎間質的纖維化。因此，ISD可能為IgAN的治療帶來一定益處。CTX是對B淋巴細胞分化和T淋巴細胞活性均有一定抑制作用的一種傳統免疫抑制藥物。多項臨床研究發現，CTX聯合Pred可以改善進展性IgAN患者的 24 h 尿蛋白定量［17，23］，但 WOO 等［53］發現，由于 CTX的細胞毒性，CTX聯合Pred治療進展性IgAN與支持治療相比并無明顯益處。本研究亦發現，CTX聯合Pred治療進展性IgAN的效果并不優于單用Pred。CsA是一種僅作用于T淋巴細胞的一種強效ISD。有研究發現，CsA可以穩定足細胞的細胞骨架，促進足細胞的修復，以達到減少尿蛋白的作用［54］；國內的一項研究發現，CsA聯合Pred治療進展性IgAN具有較好的遠期療效［14］。然而關于CsA治療進展性IgAN的臨床研究較少，CsA聯合Pred對進展性IgAN預后的療效和安全性尚需更多的RCTs證據才能得出結論。本研究發現，CsA聯合Pred治療進展性IgAN雖療效較好，但在安全性方面并無優勢。LEF是一種具有抑制T淋巴細胞和B淋巴細胞增殖活性的免疫調節劑。循證醫學證據表明，與支持治療相比，LEF聯合中小劑量的Pred能夠改善進展性IgAN患者的24 h尿蛋白定量，改善eGFR［54］，與CTX聯合Pred治療方案的療效相當，但可明顯降低患者不良反應的發生率［55］。MMF是一種新型的ISD，與CTX相比不良反應較小。TANG等［56］經過6年的隨訪研究發現MMF不僅可以改善中國IgAN人口的24 h尿蛋白定量，降低eGFR下降速率，且具有長期的腎臟保護作用。循證醫學證據顯示，MMF治療IgAN療效較好，不良反應輕微［57］，且在亞洲人口中效果更好［58］。中藥聯合ISD治療IgAN正逐漸受到臨床重視。中藥的部分成分具有免疫抑制作用，且可以減少ISD使用帶來的不良反應。循證證據研究發現中藥治療IgAN具有較好的臨床療效和較高的安全性［59-61］，本研究結果與之一致。

本研究存在一定的局限性：（1）納入研究的樣本量較小，可能使本研究結果的準確性受到限制；（2）僅有5個RCTs研究［13，15-16，18，26］報道了干預方案終點事件的發生情況，因此，無法對各治療方案的遠期療效進行評價，其安全性有待進一步研究和評估；（3）除1項［16］研究外，其他研究均來自于亞洲，使本研究的結果無法說明種族差異是否影響各治療方案的療效；（4）本次研究未納入各治療方案中ISD的用量和治療時間，可能會使研究結果產生一定偏差。

綜上所述，對10種藥物治療方案各結局指標的綜合比較，MMF聯合Pred、TCM聯合ISD、LEF聯合Pred治療方案可能是目前治療進展性IgAN的最佳方案。然而，受研究的限制，上述結論仍需進一步的多中心、大樣本的前瞻性隨機對照臨床試驗的驗證。對各方案治療進展性IgAN遠期療效的觀察，將更有利于制定進展性IgAN干預的最佳方案。

作者貢獻：劉童童、占永立進行文章的構思與設計以及研究的實施與可行性分析，并對文章整體負責，監督管理；劉童童、王宇陽進行數據收集、整理，統計學處理，結果的分析與解釋以及撰寫論文；楊麗平、冒慧敏進行論文的修訂；占永立負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。