皮膚鏡對(duì)基底細(xì)胞癌診斷價(jià)值的Meta 分析

盧家興，陳 昭

（1.華北理工大學(xué)，河北 唐山 063000；2.唐山工人醫(yī)院皮膚性病科，河北 唐山 063000）

基底細(xì)胞癌（basal cell carcinoma）是一種常見(jiàn)的惡性皮膚腫瘤，其發(fā)病率在逐年上升，主要原因是由于長(zhǎng)期紫外線的照射引起的基因突變，主要發(fā)病人群為老年人，但有年輕化的趨勢(shì)[1]。為預(yù)防基底細(xì)胞癌進(jìn)一步惡化，早期診斷尤為重要[2]，但目前基底細(xì)胞的臨床誤診率較高，皮膚鏡作為無(wú)創(chuàng)檢查，相比于有創(chuàng)的病理檢查更易被患者接受。本研究通過(guò)收集、整理皮膚鏡診斷基底細(xì)胞癌的數(shù)據(jù)，使用Meta分析對(duì)皮膚鏡診斷基底細(xì)胞癌的特異度和靈敏度進(jìn)行系統(tǒng)性的評(píng)價(jià)，為皮膚鏡廣泛應(yīng)用于基底細(xì)胞癌的診斷提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索和篩選 檢索PubMed、SinoMed、Web of Science、Science of Direct、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)。將檢索時(shí)間設(shè)定為從建庫(kù)開(kāi)始至2020 年4 月11 日。用檢索式（Carcinoma，Basal Cell OR Basal Cell Carcinoma）AND（Dermoscopy OR Dermoscopies）進(jìn)行英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，用檢索式（基底細(xì)胞癌OR 淺表性潰瘍）AND（皮膚鏡OR 皮膚鏡檢查）進(jìn)行中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索。此外，納入文章的參考文獻(xiàn)同時(shí)進(jìn)行了篩查。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)經(jīng)皮膚鏡對(duì)基底細(xì)胞癌診斷價(jià)值的研究；②真陽(yáng)性、假陽(yáng)性、真陰性及假陰性數(shù)據(jù)可以直接或間接獲得；③以病理檢查結(jié)果作為診斷金標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①會(huì)議報(bào)告、綜述、病例報(bào)道、評(píng)論等；②數(shù)據(jù)不全的研究；③各數(shù)據(jù)庫(kù)檢索結(jié)果中重復(fù)的研究；④未將病理檢查結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)的研究；⑤樣本量少于40 例的研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取 由2 名研究者分別進(jìn)行文獻(xiàn)的檢索、篩選及數(shù)據(jù)提取并填于統(tǒng)一的數(shù)據(jù)收集表格。提取內(nèi)容為：第一作者、發(fā)表年限、國(guó)家、樣本量、患者平均年齡、真陽(yáng)性、假陽(yáng)性、假陰性、真陰性、文章質(zhì)量、研究類型等信息。當(dāng)出現(xiàn)多個(gè)觀察者評(píng)估同一皮膚鏡結(jié)果時(shí)，我們計(jì)算平均靈敏度和平均特異度。當(dāng)兩名研究者存在分歧時(shí)通過(guò)協(xié)商達(dá)成一致。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 進(jìn)入Meta 分析的研究使用Whiting 等提出的診斷性試驗(yàn)QUAOAS 評(píng)價(jià)量表對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用STATA14.0 統(tǒng)計(jì)軟件，各研究結(jié)果間的異質(zhì)性分析行χ2檢驗(yàn)，檢測(cè)閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性用Spearman 相關(guān)分析；評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)合并陽(yáng)性似然比、陰性似然比和診斷比值比的異質(zhì)性行Cochrane-Q 檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。以I2值進(jìn)行衡量，若I2≥30%，說(shuō)明異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；若I2＜30%，說(shuō)明異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)算Spearman相關(guān)系數(shù)，判斷閾值效應(yīng)存在與否，P＜0.05 為存在閾值效應(yīng)，I2≥0.05 為不存在閾值效應(yīng)。若不存在閾值效應(yīng)，則對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 回歸分析，探究異質(zhì)性的可能因素，并進(jìn)行敏感性分析。匯總計(jì)算敏感性、特異性及95%CI。繪制匯總受試者工作特征（SROC）曲線，并計(jì)算曲線下面積，當(dāng)面積越接近1，表明該診斷試驗(yàn)的準(zhǔn)確性及其診斷價(jià)值越高，并進(jìn)行偏倚檢驗(yàn)，看是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)一般情況 本研究共初檢2749 篇文獻(xiàn)，其中中文159 篇，英文2590 篇，經(jīng)過(guò)篩選20 篇文獻(xiàn)[3-22]符合納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入本研究Meta 分析。研究中的文獻(xiàn)分別來(lái)自中國(guó)、伊朗、美國(guó)、丹麥、土耳其、澳大利亞、意大利、德國(guó)9 個(gè)國(guó)家。總計(jì)納入病例數(shù)為3108 例。納入病例最少為45 例，最多為470 例。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1，納入文獻(xiàn)的基本特征及診斷性參數(shù)見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 共納入原始文獻(xiàn)20 篇，所有納入文獻(xiàn)應(yīng)用國(guó)際公認(rèn)的診斷性研究質(zhì)量評(píng)價(jià)工具（QUADAS）對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，總體來(lái)說(shuō)納入的文獻(xiàn)質(zhì)量較好；偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)最常見(jiàn)的限制是未報(bào)告難以解釋的中間試驗(yàn)結(jié)果，其次是解釋“金標(biāo)準(zhǔn)”檢查結(jié)果與皮膚鏡檢的查結(jié)果時(shí)未說(shuō)明是否采用盲法以及金標(biāo)準(zhǔn)和皮膚鏡檢查的間隔時(shí)間大部分未說(shuō)明，見(jiàn)圖2、圖3。

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 異質(zhì)性檢驗(yàn) 森林圖顯示特異度、靈敏度的Q檢驗(yàn)P均＜0.001，說(shuō)明納入研究間的異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，I2分別為84%、94%，異質(zhì)性占比較大，表明各研究間存在非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)量模型進(jìn)行合并Meta 分析，見(jiàn)圖4。

2.3.2 合并效應(yīng)量的Meta 分析 采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)20 個(gè)納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示皮膚鏡診斷基底細(xì)胞癌的合并敏感度為0.92（95%CI：0.89～0.94）]，合并特異度為0.90（95%CI：0.85～0.94）]，見(jiàn)圖5、圖6。綜合受試者工作特征曲線（SROC 曲線）下面積AUC=0.97，皮膚鏡診斷的準(zhǔn)確率為97%，見(jiàn)圖7。

2.3.3 敏感性分析 剔除敏感性：剔除敏感度小于0.8的文獻(xiàn)合并敏感度為0.94（95%CI：0.91～0.95），合并特異度為0.92（95%CI：0.86～0.95）；剔除特異度小于0.8 的文獻(xiàn)，合并敏感度為0.93（95%CI：0.91～0.95），合并特異度為0.93（95%CI：0.89～0.96），見(jiàn)圖8。

2.3.4 Meta 回歸分析 本研究對(duì)研究類型及樣本量單個(gè)因素進(jìn)一步行回歸分析，結(jié)果顯示研究類型（P=0.219）、樣本量（P=0.162）均不是構(gòu)成各研究間異質(zhì)性的主要來(lái)源。

2.3.5 偏倚分析發(fā)表偏倚檢驗(yàn)顯示，P=0.42，說(shuō)明納入的研究不存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖9。

3 討論

基底細(xì)胞癌是一種低度惡性腫瘤，主要來(lái)源于基底細(xì)胞或皮膚附屬器組織[2]。雖然目前檢查的方式多種多樣，但病理檢查仍是診斷基底細(xì)胞癌的金標(biāo)準(zhǔn)。由于病理檢查為有創(chuàng)檢查，不可避免地會(huì)影響美觀，患者接受程度較低。皮膚鏡是通過(guò)光學(xué)放大的原理，讓肉眼觀察到皮膚的細(xì)微結(jié)構(gòu)的一種無(wú)創(chuàng)輔助檢查，目前已有較多研究采用皮膚鏡診斷基底細(xì)胞癌，但其結(jié)果存在一定的差異性。本研究采用Meta 分析對(duì)前期已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)的綜合評(píng)價(jià)，旨在評(píng)價(jià)皮膚鏡診斷基底細(xì)胞癌的準(zhǔn)確性，為皮膚鏡廣泛應(yīng)用于基底細(xì)胞癌的診斷提供更加可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本研究共納入文獻(xiàn)20 篇，包括11 篇英文文獻(xiàn)和9 篇中文文獻(xiàn)，共3108 例研究對(duì)象，Meta 分析顯示皮膚鏡對(duì)基底細(xì)胞癌的診斷敏感性和特異性分別為92%和90%，存在一定的漏診率（8%）和誤診率（10%），說(shuō)明皮膚鏡診斷基底細(xì)胞癌的準(zhǔn)確性很高；此外，陽(yáng)性似然比、陰性似然比、診斷比值比分別為8.17、0.10、103.4，似然比是一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定且不受患病率影響的綜合性指標(biāo)，說(shuō)明該檢查在基底細(xì)胞癌的診療方面具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。SROC 曲線下面積為0.97，皮膚鏡診斷的準(zhǔn)確率為97%，由此可知皮膚鏡對(duì)早期診斷基底細(xì)胞癌具有較好的敏感度和敏感度，準(zhǔn)確率非常接近金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)基底細(xì)胞癌的診斷效能較好，有較高的診斷價(jià)值。其次，本研究通過(guò)敏感性分析，剔除敏感性和特異性相差過(guò)大的文獻(xiàn)后，合并所得敏感性、特異性與剔除文獻(xiàn)前相差不大，說(shuō)明所選文獻(xiàn)具有較好的穩(wěn)定性，研究的診斷特異性及敏感性等相關(guān)指標(biāo)比較穩(wěn)健，本次Meta 分析結(jié)果可信。通過(guò)Meta 回歸分析發(fā)現(xiàn)，文獻(xiàn)類型（前瞻性或回顧性）、樣本量（＜100 例或≥100 例）不是異質(zhì)性來(lái)源。異質(zhì)性來(lái)源可能與皮膚鏡類型、皮膚鏡操作者的結(jié)果判讀能力、基底細(xì)胞癌的多種臨床表現(xiàn)、各文獻(xiàn)的研究方案和設(shè)計(jì)方法差異及文獻(xiàn)研究對(duì)象的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)不完全一致相關(guān)。本研究尚存在一定局限性，如納入的文獻(xiàn)間存在異質(zhì)性、人為的不可避免的對(duì)文獻(xiàn)的選擇偏倚、檢索文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)庫(kù)不齊全以及回顧性文獻(xiàn)較多。因此，在今后研究需通過(guò)擴(kuò)大搜索數(shù)據(jù)庫(kù)范圍，充分納入不同語(yǔ)種、人種且高質(zhì)量的大樣本試驗(yàn)來(lái)獲得更加可靠的證據(jù)。

綜上所述，皮膚鏡對(duì)基底細(xì)胞癌有較好的敏感度和特異度，診斷價(jià)值較高，但臨床工作中仍需結(jié)合其他相關(guān)檢查及具體臨床表現(xiàn)進(jìn)行診斷。