短程快速激素補充治療血液病骨髓移植后卵巢早衰療效觀察

孫清華，武愛芳，朱彤宇

中國人民解放軍聯勤保障部隊第九六〇醫院，山東濟南 250031

近年來，隨著血液病患者逐漸增多并趨于年輕化，造血干細胞移植(HSCT)預處理的放療、化療對女性生殖系統的損傷主要表現為卵巢早衰(POF)[1]，臨床表現可能有多種更年期癥狀，如潮熱、情緒波動、睡眠障礙和不孕、性交困難等，給患者心理生理帶來了不同程度的損傷。POF是指40歲以下女性持續4個月以上的高促性腺激素、促卵泡素和黃體生成激素水平升高的正常排卵，影響0.3%～1%的女性[2]。POF的傳統治療方案為采用激素補充治療(HRT)，臨床上能有效緩解患者因閉經、低雌激素和血清促性腺激素水平升高等帶來的一系列更年期癥狀[3]，但治療時間較長，臨床癥狀改善緩慢。本研究對86例BMT后POF患者施行短程快速HRT，取得良好效果。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年9月—2019年9月中國人民解放軍聯勤保障部隊第九六〇醫院收治的BMT后POF患者172例。均為自愿進行血液病移植后激素補充治療，且血液病病情已穩定,除血液病外無其他合并癥。急性淋巴性白血病42例，急性髓細胞性白血病32例，慢性粒細胞性白血病29例，骨髓增生異常綜合征14例，急性單核細胞性白血病17例，再生障礙性貧血16例，霍奇金淋巴瘤各12例，非霍奇金淋巴瘤10例。所有患者按照治療方法不同分為兩組。觀察組86例，閉經時間≤12個月51例，>12個月33例；對照組86例，閉經時間≤12個月48例，>12個月38例。本研究所有患者知情同意，且經本院醫學倫理委員會批準。

1.2 短程快速HRT治療方法 兩組患者治療前均完善相關檢查，行婦科彩超及乳腺彩超的評估檢查，有性生活史者行婦科檢查及宮頸癌篩查(TCT、HPV)。無治療禁忌者，簽特殊診療協議書，知情告知。治療方法均采用雌孕激素序貫療法。觀察組：給予戊酸雌二醇片(1 mg/片)，每次1 mg，每天3次，連服7 d；同時給予黃體酮軟膠囊(100 mg/粒)200 mg，每日1次，晚睡前口服，共7 d，1個療程總治療時間為7 d，另外有性生活史者同時給予進口雌二醇凝膠(80 g/支)外陰陰道涂抹外用，每日1次，2.5 g(含雌激素約1.5 mg)晚睡前用。對照組：戊酸雌二醇片每天1 mg，連服21 d，在第14天加用黃體酮膠丸200 mg，晚睡前口服，共7 d，1個療程總治療時間為21 d。

1.3 觀察指標及觀察方法 ①Kupper-man癥狀評分：潮熱汗出 4×癥狀程度=0～12分，感覺異常2×癥狀程度=0～6分，失眠 2×癥狀程度=0～6分，易激動 2×癥狀程度=0～6分，抑郁 1×癥狀程度=0～3分，眩暈 1×癥狀程度=0～3分疲乏 1×癥狀程度=0～3分，骨關節肌肉痛 1×癥狀程度=0～3分，頭痛 1×癥狀程度=0～3分，心悸 1×癥狀程度=0～3分，皮膚蟻走感 1×癥狀程度=0～3分，性交痛 2×癥狀程度=0～6分，泌尿系癥狀 2×癥狀程度=0～6分；癥狀程度為0～3分4個等級，即無癥狀為0分，偶有癥狀為1分，癥狀持續為2分，影響生活為3分；總計分為0～63分。②血清雌二醇(E2)、促卵泡激素(FSH)、促黃體生成素(LH)：檢測方法：晨起空腹采血，采用電化學發光方法，應用羅氏檢測試劑進行檢測。③治療有效率：HRT后月經復潮時間≤2個月為顯效，3～4個月為有效，>5個月為無效。

2 結果

2.1 兩組治療前后Kupper-man癥狀評分及血清E2、FSH、LH水平比較 觀察組治療前及治療2、4個療程Kupper-man癥狀評分分別為16(13.75～22.25)、10(8～16)、6(4～8)分，對照組分別為18(16～22)、12(10～18)、8(6～10.25)分，與同組治療前比較，兩組治療2、4個療程比較，P均<0.05。兩組治療前后血清E2、FSH、LH水平比較見表1。

表1 兩組治療前后血清E2、FSH、LH水平比較[M(P25,P75)]

2.2 兩組閉經≤12個月患者治療前后Kupper-man癥狀評分、E2、FSH、LH水平比較 觀察組閉經≤12個月患者治療前及治療2、4個療程Kupper-man癥狀評分分別為15(12,18)、8(7,12)、4(4,6.5)分，對照組閉經≤12個月患者分別為17.19±4.41、12(10,12.75)、8(6,8.75)分，與同組治療前比較，兩組治療2、4個療程比較，P均<0.05。兩組閉經≤12個月患者治療前后血清E2、FSH、LH水平比較見表2。

表2 兩組閉經≤12個月患者治療前后血清E2、FSH、LH水平比較[M(P25,P75)]

2.3 兩組閉經>12個月患者治療前后Kupper-man癥狀評分、E2、FSH、LH水平比較 觀察組閉經>12個月患者治療前及治療2、4個療程Kupper-man癥狀評分分別為15(12,18)、8(7,12)、4(4,6.5)分，對照組閉經>12個月患者分別為17.19±4.41、14(12～20)、10(8～14)分，與同組治療前比較，兩組治療4個療程比較，P均<0.05。兩組閉經>12個月患者治療前后血清E2、FSH、LH水平比較見表3。

表3 兩組閉經>12個月患者治療前后血清E2、FSH、LH水平比較[M(P25,P75)]

2.4 兩組治療有效率比較 觀察組及對照組總有效率分別為100%(86/86)、86.05%(74/86)，兩組閉經≤12個月患者總有效率分別為100%(53/53)、100%(48/48)，兩組閉經>12個月患者總有效率分別為100%(33/33)、68.42%(26/38)，兩組比較，P均<0.05。各組均無明顯藥物不良反應。

3 討論

近年來，女性惡性腫瘤的發病率逐漸呈年輕化發展，多種惡性腫瘤如乳腺癌[3]、甲狀腺癌等均需手術后放化療，放化療后對女性生殖系統的損傷主要表現在POF[2,4,5]。POF常規治療方法為激素替代治療(HRT)，但對于激素依賴型惡性腫瘤是禁忌證，如乳腺癌[6]、甲狀腺癌，甚至需要卵巢去勢治療，給女性患者帶來了身心的傷害，但是血液病患者的造血干細胞移植預處理的放療、化療對女性生殖系統的損傷目前治療方式有多樣化。研究顯示，在清髓預處理中，應用GnRHa具有一定的卵巢保護作用可以減少卵巢功能損傷[2,7]，而此種方法在HSCT中應用的經驗尚少。治療措施包括以下幾種：①育齡有生育要求婦女可行卵母細胞和胚胎深低溫保存[7-11]，深低溫保存常用的方法有緩慢冷凍法和玻璃化法。慢速冷凍可以使冷凍以足夠緩慢的速度進行，以便使細胞充分脫水，同時盡量減少細胞內結冰。玻璃化作用使細胞和細胞外環境固化成玻璃狀而不形成冰。但需在化療前取卵，但是血液病患者往往都是急性發病，確診后往往需要盡早化療，所以此方面雖有研究，但文獻很少，RIENZI等[12]有所研究，但卵母細胞冷凍后不易保存，成活率很低。②卵巢皮質凍存：雖然治療前胚胎和卵母細胞儲存是有效的生育保護策略，但對于青春期前的女孩或不能推遲治療的婦女是不可能的[13]，目前尚處于臨床試驗階段[14-16]。③人源性干細胞輸注：HERRAIZ等[17]薈萃分析發現，關鍵點人源性干細胞輸注在于提供足夠的卵巢生態位，以維持或促進卵泡儲備受損或衰老患者的卵泡拯救，人類研究提出，骨髓間充質干細胞和造血干細胞都是促進卵巢復壯的可行候選細胞。但需要通過腹腔鏡直接注射、經陰道超聲引導注射、卵巢動脈動脈插管或綜合技術等方法將人干細胞注入單側或雙側卵巢。但需要進一步的研究來確定最有效的方法。然而薈萃分析以上這些方法可能很難執行，未來使用冷凍保存的生殖細胞仍然是不確定的[17-18]。④中醫藥治療，一般治療周期較長[19-20]。因此，改進現有的方法和發展新的戰略，以保持生育率是腫瘤生育領域的主要挑戰。

本研究采用觀察組采用短程聯合HRT，1個療程總治療時間為7 d，另外有性生活史者同時給予進口雌二醇凝膠，外陰陰道涂抹外用，明顯改善了患者泌尿生殖系統的干澀、性交困難的癥狀。對照組采用傳統治療方案，1個療程總治療時間為21 d。上述兩種方案如果停藥后14天無月經來潮，則增加戊酸雌二醇的量為2 mg；如果停藥后14 d仍無月經來潮，下次周期仍為戊酸雌二醇的量為2 mg。通過上述治療，觀察組和對照組閉經≤12個月的患者4個月之內月經復潮的有效率均達到100%，并且每位患者的通過Kupper-man癥狀評分其臨床不適癥狀都有明顯改善。觀察組閉經>12個月患者4個月內有效率仍為100%(33/33)，對照組有效率僅為68.42%(26/38)，說明采用觀察組治療的有效率效果明顯優于對照組，尤其觀察組加用外用雌激素軟膏后，Kupper-man癥狀評分明顯提高，女性生殖系統的不適癥狀，如性交疼及陰道干澀癥狀得到改善，明顯提高生活質量。

王海紅等[9]發現，血液病移植后POF患者激素補充治療后月經是否復潮與年齡和化療藥物累積量無關，而化療藥物使用后對女性卵巢儲備功能的恢復存在直接負面影響。又由于血液病多急性起病，卵母細胞和胚胎深低溫保存、卵巢皮質凍存、人源性干細胞輸注等新的提前預處理往往很難實現，且因血液病患者BMT前需要預處理化療，BMT費用及后期的移植后花費都很高，受經濟條件制約，甚至大多數人僅僅在應急情況下只為往往臨床中會出現積極治療原發病，而對繼發出現的問題忽略，尤其對有生育要求的婦女，改善臨床激素水平紊亂所導致的植物神經紊亂癥狀，穩定患者情緒，提高因低雌激素水平帶來的性生活不適尤為重要，HRT治療適合中國大陸女性HSCT后POF。

總之，短程快速HRT血液病BMT后POF療效較好，能明顯縮短治療時間并更早的改善患者的臨床血管舒縮癥狀，尤其是閉經≤12個月患者治療效果更佳，而閉經>12個月患者因體內激素水平缺乏，內分泌及臨床癥狀通過HRT治療后恢復慢。我們建議停經6個月后盡早HRT治療，尤其采用短程聯合HRT這種治療，能更好的早期改善患者癥狀促進卵巢功能恢復，值得臨床參考及推廣。