絕經與甲狀旁腺功能亢進癥研究進展

李蘋，金文勝

(前海人壽廣州總醫院 內分泌科，廣東 廣州 511330)

甲狀旁腺功能亢進癥(hyperparathyroidism，HPT)是指甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)分泌過多所致的鈣磷代謝異常性疾病，分為原發性HPT(primary hyperparathyroidism，PHPT)、繼發性HPT(secondary hyperparathyroidism，SHPT)、三發性(tertiary hyperparathyroidism，THPT)及假性4種。隨著檢驗技術的普及，越來越多的PHPT被檢出，且以無癥狀患者為主[1-2]，圍絕經期和絕經后女性是好發人群。在過去的20 a中，無癥狀性PHPT的發病率約增加了2倍，特別是女性，從76/100 000上升到233/100 000，男性從30/100 000上升到85/100 000[3]，女性發病率是男性的2～3倍，50歲以上的女性最常見[3-4]。近年來，逐步認識到絕經生理病理狀態與HPT有關，本文就該方面的研究現狀及進展進行總結。

1 絕經相關HPT

關于絕經相關HPT發病率的數據較少，多為特定人群的小樣本研究。PHPT影響0.3%普通人群和2.1%絕經后女性[5]。SHPT影響1%普通人群，通常繼發于低鈣或維生素缺乏[6]。PTH水平有隨著年齡增長升高的趨勢，圍絕經期及絕經后是HPT的好發年齡[7-10]。研究表明，圍絕經期女性PTH水平高于育齡期女性，絕經后女性PTH水平高于絕經前女性，且絕經后骨質疏松女性PTH水平顯著高于無骨質疏松女性[7,9-13]。

2 絕經相關HPT發病機制

2.1 絕經伴維生素D缺乏全球范圍內，維生素D缺乏癥是影響至少1 000 000 000人的嚴重公共衛生問題之一[14]。研究發現絕經女性普遍存在維生素D缺乏[15-18]。在一項有26個國家參加的研究中，7 564名絕經后女性中28.4%存在維生素D缺乏(<20 μg·L-1)[15]。維生素D缺乏癥在各年齡人群中普遍存在[16]。成都地區絕經后女性維生素D<20 μg·L-1發生率為68.38%[17]，上海地區為81%[18]。對我國616名絕經后女性的研究表明，25-羥維生素D[25-hydroxyvitamin D，25(OH)D]和雌二醇呈正相關，即維生素D水平較低的女性雌二醇水平也往往較低[19]。維生素D可通過促進腸道吸收鈣、促進骨鈣沉積、減少腎臟排泄鈣等多種途徑維持人體血清鈣水平[20]，其中通過上調體內的骨鈣素表達和下調Ⅰ型膠原的表達，促進骨鈣沉積[9]。研究表明，隨著25(OH)D從嚴重缺乏狀態到充分狀態的改善，血清鈣水平逐漸升高，而血清磷和PTH水平逐漸降低，校正年齡和性別后，相關分析結果顯示25(OH)D水平與血清鈣水平之間呈正相關，與PTH呈負相關[16]。研究也顯示絕經后女性血清25(OH)D水平與PTH水平呈負相關[10]，25(OH)D水平應>50 nmol·L-1，以避免PTH水平升高可能導致的過度骨吸收[10,21]。對維生素D缺乏的絕經后女性的研究表明，高PTH水平患者血漿1，25-二羥維生素D3、磷酸鹽水平較低，且高PTH水平與骨幾何結構改變、骨轉換增加和脊柱骨密度降低有關[22]。絕經后慢性25(OH)D缺乏癥刺激甲狀旁腺，引起SHPT，甚至可能導致THPT。SHPT會增加骨轉換和丟失，從而增加骨折風險，應引起重視。Yalla等[23]也研究了653名正常血鈣、血磷水平的健康人，發現維生素D狀態不同，PTH的參考范圍有差異，可能需要修改PTH的參考范圍上限用以區分維生素D相關的PTH升高和其他原因所致的HPT。

2.2 絕經后骨代謝呈高轉換型女性整個圍絕經期及絕經后初期激素的變化加快骨丟失。Tryniszewski等[7]對圍絕經期女性的研究發現，雌二醇和PTH水平成反比，隨著年齡增長，雌二醇和25-羥維生素D3水平下降，PTH水平升高，還發現骨代謝狀態和骨質疏松癥的發生主要取決于更年期進展以及PTH、25-羥維生素D3和細胞因子水平。對830名絕經后女性進行研究后發現，PTH水平與骨轉換標志物呈正相關，與25(OH)D呈負相關，且PTH水平與骨折風險呈正相關[24]。目前已公認絕經期卵巢功能下降、雌激素缺乏是絕經早期女性骨量快速丟失的主要原因。PTH通過調控成骨細胞受體激活劑核因子κB的配體和骨保護素的表達，間接調控破骨細胞的功能。絕經后低雌激素水平對破骨細胞抑制作用減弱，骨骼對PTH的敏感性增加，骨吸收增強，骨鈣釋放，可抑制PTH的分泌，PTH分泌減少可導致腎臟維生素D活化障礙，造成1，25-二羥維生素D3合成減少，腸鈣和腎鈣吸收減少，造成負鈣平衡、低血鈣及骨質疏松，反過來刺激PTH分泌，新的內部鈣重新分布(從骨到循環)，而總鈣負平衡(腸腎鈣吸收減少)，從而影響鈣穩態[25]。絕經后女性血清鈣水平高于年輕女性，故推測雌激素缺乏可能參與PHPT的進展；絕經后女性尤其是骨量異常者，往往伴有血鈣偏低及PTH偏高，存在不同程度的SHPT[7,11,24]。一項納入20項研究的meta分析表明，小劑量特立帕肽可顯著改善絕經后女性腰椎骨密度，并降低椎骨骨折的發生率，減輕疼痛的嚴重程度[26]。雌激素缺乏一方面導致維生素D活化不夠，胃腸道鈣攝取減少，另一方面對破骨細胞的抑制解除，骨吸收增加。如果后者不足以代償前者潛在的低鈣，就會誘發PTH升高。如果后者可以代償前者，PTH就可以保持正常，但意味著更多的骨鈣釋放。總之，前者是PTH(升高)依賴性骨吸收增強，后者是雌激素(降低)依賴性骨吸收增強。杜艷萍等[18]發現維生素D缺乏的絕經后女性有超過2/3甲狀旁腺反應降低，未出現PTH異常升高，處在所謂“功能性甲狀旁腺減退”狀態，此時PTH介導的骨丟失減輕。Sahota等[27]研究也發現了相同的現象，支持了上述假說，即絕經后雌激素下降引起骨丟失，代償維生素D不足，血鈣穩定就不會有PTH升高，這是以骨質疏松為代價彌補了鈣降低和PTH升高。

3 絕經后HPT發病相關因素

3.1 雌激素缺乏導致鈣的再分布雌激素影響破骨細胞分化、凋亡，促進成骨細胞增殖。絕經后雌激素缺乏導致骨吸收大于骨形成，且維生素D減少后腸鈣吸收不足，腎排鈣增多，出現鈣的再分布，從骨鈣到循環鈣，鈣穩態平衡受到影響。如果骨細胞對雌激素下降反應不敏感，血鈣降低可以繼發PTH升高，反之PTH可以維持正常。Singh等[28]研究也顯示出圍絕經期婦女“鈣-維生素D-PTH”內分泌軸被破壞可能是導致骨密度下降的原因，而血清鈣水平降低更多受雌激素下降的影響，較少受上述內分泌軸的影響。

3.2 鈣敏感受體(calcium sensitive receptor，CaSR)對低鈣刺激的反應性CaSR在成骨細胞、破骨細胞及甲狀旁腺細胞中均有表達。PHPT或SHPT會有CaSR的下調。生理狀態下PTH與血鈣水平呈負相關，但絕經或者由于個體差異可能出現甲狀旁腺CaSR對低鈣刺激的反應不同，反應差者PTH正常，反應好者PTH升高。研究也證實了去卵巢和雌二醇預防性治療會影響大鼠PTH基因表達，可能通過大鼠甲狀旁腺雌激素受體α、Ca2+/CaSR及成纖維細胞生長因子23-Klotho受體調控系統參與PTH基因的表達調控[29]。高水平磷酸鹽也可通過顯著抑制CaSR活性從而促進PTH分泌[30]。

3.3 甲狀旁腺主細胞獲得自主性分泌的個體差異絕經后女性甲狀旁腺主細胞長期受低鈣刺激，獲得自主性分泌存在個體差異，決定SHPT是否進展為THPT，這可能與遺傳及絕經狀態等相關。小鼠實驗證明CaSR和Klotho共同調節PTH合成和甲狀旁腺細胞生長，并且在無CaSR的情況下Klotho有助于抑制PTH合成和甲狀旁腺細胞生長[31]。而甲狀旁腺腫瘤形成可能與Wnt/β-catenin信號通路異常、細胞周期蛋白D1在甲狀旁腺過度表達有關[32-33]。

4 小結

綜上所述，女性進入圍絕經期及絕經期，可能因雌激素及維生素D缺乏、鈣穩態異常等，易合并HPT，HPT反過來加重骨質疏松。因此，重視絕經后甲狀旁腺功能的改變對絕經后骨代謝疾病有重要的評估和治療意義。如果一些繼發性的改變，如SHPT演變成THPT，提示前期干預不充分，出現了不可逆病情演變，所以絕經骨質疏松的治療還應當加強THPT的預防。