西格列汀致不良反應文獻分析

王敏，劉云，高山

（連云港市第一人民醫院 藥學部，江蘇 連云港 222002）

0 引言

西格列?。⊿itagliptin）是全球首個獲批上市的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，是一類新型口服降糖藥[1]。此藥由默沙東制藥公司研發，2006年10月經美國FDA批準上市，2010年3月通過國家食品藥品監督管理總局批準上市，目前已在全球130多個國家/地區被批準單藥或與其他降糖藥聯合用于治療2型糖尿?。═2DM）成人患者。其作用機制主要是通過抑制DPP-4的活性而達到減少胰高糖素樣肽-1（glucagonlike peptide-1，GLP-1）在體內的失活，提高內源性GLP-1水平。GLP-1采用葡萄糖濃度依賴的方式來促進β細胞分泌胰島素，同時抑制α細胞分泌胰高血糖素，以此達到降糖作用。多數循證證據表明，西格列汀不管事單藥還是聯合用藥皆具有良好的安全性及有效性，是治療2型糖尿病患者的重要選擇[2]。說明書中記載的不良反應多來源于臨床試驗經驗，常見不良反應（ADRs）為包括鼻咽炎、上呼吸道感染、頭痛和低血糖等。隨著其臨床的廣泛應用，西格列汀致ADRs的個案報道也逐漸增多，有必要進行總結分析，為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料來源

計算機檢索萬方數據庫、中國知網全文數據庫（CNKI）、維普數據庫（VIP）、PubMed和Web of science，中文檢索詞為“西格列汀”，“不良反應”或“致”；英文檢索詞為“Sitagliptin”，“case”，“adverse”，“induced”，“associated”或“related”等，檢索時間均為建庫至2020年12月，檢索語種限定為中文或英文，收集國內外公開發表的關于西格列汀致ADRs的個案報道。剔除綜述文獻、重復報道、非病例報道及無法判斷藥品不良反應的報道后，共篩選出該藥的ADRs文獻報道46篇，其中中文文獻4篇，英文文獻42篇，共計48例個案報道。

2 方法

采用回顧性調查研究方法，詳細閱讀46篇文獻并進行信息提取，包括患者年齡、性別、用藥原因、用法用量、ADRs發生時間、累及系統、臨床表現、治療和預后等有效信息，應用Excel2010軟件進行統計分析[3-4]。

3 結果

3.1 性別與年齡分布。46篇文獻，共涉及48例患者，其中男25例，女23例。ADRs發生年齡為32～86歲，平均（63.4±11.5）歲。

3.2 合并基礎疾病及合并用藥情況。48例2型糖尿病患者中合并基礎疾病的有33例，合并的基礎疾病其中高血壓病23例，高脂血癥11例，冠狀動脈疾病5例，慢性腎臟疾病5例和非酒精性脂肪性肝炎1例等。合并用藥主要包括治療控制糖尿病的藥物（如瑞格列奈、二甲雙胍、格列美脲、伏格列波糖和胰島素等）、降壓藥物（如厄貝沙坦、替米沙坦、氨氯地平、貝那普利和賴諾普利等）和調血脂藥物（如阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀和依折麥布等），其它還包括阿司匹林、泮托拉唑和氯吡格雷等藥物。

3.3 用法用量。所有個案報道中西格列汀均為口服給藥，給藥劑量方面24例患者為100 mg qd，12例患者為50 mg qd，1例患者為50 mg bid，11例患者未提及給藥劑量，基本符合說明書關于適應證和劑量要求。

3.4 ADRs發生時間。48例ADRs報道中，發生時間最短的為用藥后2h出現相對性低血糖反應，最長為用藥8年后出現胰腺炎。

3.5 ADRs累及系統-器官及主要臨床表現。西格列汀相關的48例ADRs，臨床表現主要涉及皮膚及其附件系統、肌肉骨骼系統、胃腸道系統和肝膽系統等。其中皮膚及其附件損害和肌肉骨骼系統損害所占比例較大（29例，60.4%）。

3.6 ADR發生后的處理及轉歸。48例ADRs病例中，47例患者停藥和（或）對癥治療后癥狀好轉或恢復正常，其中3例患者又使用出現相同癥狀后才停藥，2例患者癥狀好轉后繼續用藥；1例患者因急性壞死性胰腺炎經積極治療后仍死亡。

4 討論

西格列汀作為較早國際或國內獲批上市的DPP-4抑制劑，憑借其可改善胰島細胞功能，抑制胰高血糖素分泌，促進胰島素分泌，不增加體重增加和低血糖發生的風險，且總體安全性及耐受性良好等特點，被國內外臨床指南推薦為治療T2DM的二線用藥[5-6]。目前檢索到有關西格列汀致ADRs在刊物公開發表的個案報道僅有48例。從性別分布看，男性ADRs發生率略高于女性，這可能和2型糖尿病發病率男性高于女性有關。從年齡分布看，ADRs的平均年齡在（63.4±11.5）歲，主要分布在50歲以上（42例，87.5%），可能與該年齡段患者多伴有高血壓、高脂血癥等疾病及合并用藥較多有關。從ADRs發生時間看，服用西格列汀后主要在6個月以內發生不良反應（38例，79.2%），同時應重視對長期服用西格列汀可能發生的不良反應。

本文收集48例ADRs病例中，以皮膚及其附件損害最多見（16例，33.3%），主要臨床表現血管神經性水腫、大皰性類天皰瘡（bullous pemphigoid，BP）、斑丘疹和DRESS綜合征等嚴重的皮膚不良反應。DPP-4抑制劑與皮膚不良事件之間的相關性，特別是大皰性類天皰瘡的風險逐漸引起關注。Meta分析[7]顯示，與安慰劑組相比，DPP-4抑制劑治療組（包括使用西格列?。┑腂P風險顯著升高，西格列汀組的皮膚相關不良反應風險相關性顯著增加。本研究報道4例大皰性類天皰瘡病例，目前DPP-4抑制劑致大皰性類天皰瘡的機制還未明確，大皰性類天皰瘡是西格列汀說明書中未提及的新的不良反應，需引起臨床重視。本研究報道的4例血管神經性水腫病例中，有2例合并使用了血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEIs），可能和ACEIs與DPP-4抑制劑聯合用藥能增加血管神經性水腫發生的風險相關。同時，西格列汀存在誘發多種皮膚不良反應的風險，建議臨床在用藥期間密切關注患者皮膚變化，當出現上述不良反應臨床表現時，應考慮可能為西格列汀所致，密切觀察，必要時停藥并妥善處理。

48例ADRs病例中肌肉骨骼系統損害的個案報道有13例，主要臨床表現為橫紋肌溶解，多發性關節炎、類風濕性關節炎和關節痛等。橫紋肌溶解共6例，其中有3例出現橫紋肌溶解繼發急性腎損傷，患者全部合并服用他汀類藥物（阿托伐他汀3例，辛伐他汀2例，洛伐他汀1例），可能為他汀類發生藥物與西格列汀發生藥物相互作用引起，需引起臨床重視。然而，研究沒有發現DPP-4抑制劑和他汀類藥物之間相互作用的證據，并顯示DPP-4抑制劑本身具有增加的肌病風險。另外7例臨床表現為多發性關節炎、類風濕性關節炎、RS3PE綜合征、關節痛和肌腱炎，可能與西格列汀參與免疫調節有關。根據FDA的報告，包括西格列汀在內的DPP-4抑制劑可導致嚴重的關節痛，需引起臨床警惕。

本文收集的8例胃腸系統損害的個案報道臨床表現均為急性胰腺炎，其中有1例與艾塞那肽聯合使用后出現急性壞死性水腫胰腺炎而死亡。自西格列汀上市以來，多項研究關于使用西格列汀與急性胰腺炎的關系一直存在矛盾，但最近的薈萃分析和病例報告支持西他列汀被確定為可能引起胰腺炎的藥物。此藥的說明書中現添加有胰腺炎發生的不良反應信息。目前認為西格列汀致相關性急性壞死胰腺炎是由多種機制共同作用的結果。臨床在使用西格列汀時，應避免在發生胰腺炎高風險的患者中使用，同時避免與艾塞那肽等GLP-1激動劑聯用。患者在使用西格列汀期間，應關注患者是否出現胰腺炎的體征和癥狀。一旦懷疑患者發生急性胰腺炎，即使臨床表現較輕，也應立即停藥，并轉用其他藥物。

本文收集的4例肝膽系統損害的個案報道臨床表現為肝損傷和肝酶升高。藥物是急性肝損傷的重要原因。西格列汀致肝損傷的作用機制尚需進一步研究。然而，西他列汀組治療前后AST或ALT水平沒有變化或略有下降。與格列吡嗪組ALT略有升高相比，西他列汀組ALT略有降低，但無統計學差異。當使用西他列汀的糖尿病患者出現不明原因的肝酶升高時，應懷疑藥物引起的肝損傷。建議對接受西他列汀治療的患者應定期評估肝功能。如果沒有其他明顯的肝功能異常原因，應在肝功能異常開始時立即停止使用西他列汀。

西格列汀引起的肺水腫、白細胞減少和間質性腎炎等不良反應均為新的藥物不良反應。部分不良反應個案報道雖然較少，臨床在使用時應同樣引起重視。

綜上所述，西格列汀作為新型的口服降糖藥物，隨之臨床上廣泛推廣使用，逐漸出現各種新的和嚴重的ADR。藥師及臨床醫生應加強對西格列汀致ADR的認識，關注藥物相互作用，用藥期間特別是用藥6個月之內，加強臨床觀察，一旦出現嚴重ADR不良反應，要根據實際情況，合理有效分析，積極采取停藥觀察及對癥治療等措施，保證患者安全，以此指導臨床安全合理用藥。同時，應關注西格列汀長期用藥的安全性。