青蒿素及其衍生物在腫瘤治療中的研究進展

熊銳華，胡國昌

（桂林市中醫醫院腫瘤科，廣西 桂林）

0 引言

惡性腫瘤是危害人類健康的重大疾病，發病率呈逐年上升趨勢，在我國，惡性腫瘤成為繼心血管疾病造成國民死亡的第二大疾病。惡性腫瘤的治療主要有手術、化療、放療、靶向、免疫治療等手段。多數腫瘤因其發現較晚，確診時分期較晚，喪失了手術機會，選擇化療、放療。但是腫瘤的耐藥性，對放化療的不敏感性，使得越來越多的研究者把目光聚集到了傳統中醫藥，以期從古老的東方文明中草藥中找到有效的抗腫瘤藥物。

青蒿，《神農本草經》云：味苦，寒。歸肝、膽、腎經。主疥瘙，痂癢，惡瘡，殺虱，留熱在骨節間，明目。古人用其清退虛熱，截瘧。屠呦呦團隊從菊科植物黃花蒿中提取出了一種含過氧橋結構的倍半萜內脂類化合物—青蒿素，具有很強的抗瘧活性。其主要衍生物有青蒿琥酯（artesunate，ART）、雙氫青蒿素（dihydroartemisinin，DHA）、蒿甲醚、蒿乙醚，以及不同化合物的青蒿素雜合體[1]。大量實驗研究發現，青蒿素及其衍生物不僅僅具有強大的抗瘧活性，還具有抗腫瘤活性。本文就青蒿素及其衍生物在相關系統腫瘤中的研究發現做一綜述。

1 在消化系腫瘤中的研究

青蒿作為傳統中草藥，歸經主要歸于肝膽經。其在消化系腫瘤中同樣應用廣泛。辛悅等[2]通過實驗研究，發現β－二氫青蒿素－大黃素復合物可能通過下調了細胞周期相關蛋白CyclinD1 和增殖型抗原Ki67 蛋白表達，從而發揮細胞毒作用，誘導人胃癌SGC-7901 細胞發生凋亡。劉元等[3]研究發現，青蒿素可能是通過作用細胞溶酶體，誘導細胞凋亡及激活機體免疫系統使細胞處于高凋亡狀態，從而促進腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤生長。王惠國等[4,5]研究發現，青蒿琥脂聯合索拉非尼對肝癌細胞的抑制率優于索拉菲尼單藥，研究發現青蒿琥脂以濃度依賴方式使肝癌細胞發生G2/S 期阻滯，其可能是通過抑制AKT/c-Myc 信號通路實現的。青蒿琥脂提高了肝癌細胞對索拉非尼的敏感性。同時該研究者研究發現，雙氫青蒿素通過影響天冬氨酸-丙氨酸-谷氨酸代謝通路，降低谷氨酸的含量從而抑制肝癌細胞的生長。陳淑怡等研究發現，青蒿琥酯增強了順鉑對肝癌HepG2 的增殖抑制作用。楊加順等[6]研究發現，青蒿素以時間、劑量依賴的方式，通過抑制β-catenin 從細胞質向細胞核的轉運，進而抑制上皮細胞向間充質細胞轉換，從而發揮了對肝癌HepG2 細胞的抑制作用。毛琳琳的細胞學研究則發現，青蒿琥酯可以通過誘導食管癌細胞G1/S 期周期阻滯，且呈現時間、濃度依賴性，其作用機制可能是青蒿琥酯作用食管癌細胞，產生大量活性氧，損傷腫瘤細胞DNA，激活ATM，下調細胞周期相關蛋白CyclinD1 表達，使細胞周期G1/S 期阻滯，使細胞凋亡。同時還發現青蒿琥酯可以下調抗凋亡蛋白白介素-2的表達，通過線粒體凋亡通路促進細胞凋亡。柯于培等[7]研究發現青蒿素聯合吉西他濱可通過抑制ERK1/2 信號通路激活來下調p-ERK1/2、bcl-2、線粒體內細胞色素C 蛋白表達并上調bax、胞漿內細胞色素C 及Caspase-3 表達從而誘導結腸癌細胞凋亡。郭穎等研究發現青蒿琥脂可能通過調控線粒體途徑來抑制結腸癌Lovo 細胞的增殖。馮冰玉等[8]通過脾臟種植法構建結腸癌肝轉移模型，研究青蒿素-β-環糊精包合物和雙硫侖聯合給藥對腸癌肝轉移的抑制作用，發現其對腸癌肝轉移具有抑制作用。綜上所述，最新研究發現青蒿素及其衍生物對消化系統腫瘤具有抑制作用，其作用機制多樣，具體作用機制有待進一步研究。

2 在生殖系統腫瘤的研究

王敏等研究發現青蒿琥脂可以增加卵巢癌的化療敏感性，可能是通過阻斷惡性腫瘤的細胞表面鐵轉運蛋白受體，促進細胞凋亡，逆轉腫瘤細胞的多耐藥性，增加化療敏感性。陳麗華等[9]研究表明青蒿琥脂通過抑制蛋白酶表達、調節Th1/Th2 細胞因子分泌，介導抗腫瘤免疫應答來抑制卵巢癌細胞侵襲。楊超等通過細胞學實驗觀察到青蒿琥脂作用于乳腺腫瘤MDA-MB-231 細胞，使細胞線粒體膜電位降低，引起細胞凋亡，從而抑制了乳腺腫瘤MDA-MB-231 細胞的侵襲和遷移能力。胡碧輝等[10]的實驗研究發現，青蒿琥脂濃度依賴性的上調子宮內膜癌Ishikawa 細胞AMPK 蛋白的表達，激活AMPK/mTOR/S6K1 信號通路，下調mTOR、S6K1 蛋白的表達，從而抑制了子宮內膜癌Ishikawa 細胞的增殖，起到了抗腫瘤作用。王佳茜等[11]實驗研究發現，雙氫青蒿素劑量依賴性的下調PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）mRNA 及蛋白的表達，抑制AKT（蛋白激酶B）的磷酸化，從而實現對宮頸癌小鼠的放療增敏效果。綜上所述，青蒿素在婦科腫瘤中可能通過鐵蛋白運輸，調控信號通路，調控線粒體促進細胞凋亡等不同作用機制，促進婦科腫瘤細胞的凋亡及增加其對放化療的敏感性。

3 在肺癌中的研究

肺癌作為發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，一直是腫瘤學領域研究的熱點。青蒿素及其衍生物對肺癌的作用研究深入而廣泛。研究表明，雙氫青蒿素可降低PI3K 活性和GLUT2 的表達進而抑制細胞糖酵解代謝，并可抑制肺癌細胞的增殖，誘導肺癌細胞凋亡。對比研究證實，干葉青蒿和青蒿琥酯對肺癌細胞的抑制機制有所不同，干葉青蒿對肺癌細胞增殖的抑制作用強于青蒿琥酯。靳彩玲等發現，青蒿素能誘導兩種非小細胞肺癌細胞(ASTC-a-1和A549 細胞)ROS 介導的細胞凋亡。穆德廣等發現，雙氫青蒿素可通過下調SPC-A-1 細胞內生存素的表達，從而誘導SPC-A-1 細胞發生G2/M 周期阻滯，發揮抑制肺癌細胞生長的作用。肺癌治療方面，大量研究均證實了青蒿素及其衍生物與其他治療具有協同作用。廖奎等的研究證實雙氫青蒿素可增加肺癌細胞株的放療敏感性。而雙氫青蒿素與化療聯用則可增強化療療效，逆轉多藥耐藥。青蒿素或雙氫青蒿素與分子靶向藥物吉非替尼、厄洛替尼聯用，可抑制肺癌細胞增殖，誘導肺癌細胞凋亡，組織肺癌細胞增殖周期，提高分子靶向治療療效[12]。所以，青蒿素及其衍生物不但能單獨發揮對肺癌的抗腫瘤作用，而且對放療、化療和分子靶向治療具有增敏作用。

本文論述了青蒿素及其衍生物在消化系統腫瘤、婦科腫瘤及肺癌中的基礎研究及臨床研究，眾多實驗研究表明，青蒿素及其衍生物通過多種作用機制、不同的生物學效應，在抗腫瘤治療中起到了抑制腫瘤細胞增殖、抑制侵襲、轉移的功效，并能誘導腫瘤細胞凋亡，增加腫瘤細胞放化療及分子靶向治療敏感性等作用。相比于化療藥物，青蒿素及其衍生物具有副作用小、抗腫瘤譜廣等優點[13]。但因其作用機制多樣，對其抗腫瘤機制的研究缺乏系統共識。但其應用前景廣闊，期待研究者早日闡明其作用機制，推廣應用于臨床抗腫瘤。