PVT1與呼吸系統疾病的研究進展

黃海明，莫碧文

（桂林醫學院附屬醫院呼吸內科，廣西 桂林）

0 引言

呼吸系統疾病已成為中國的主要公共衛生問題之一,也是目前急需解決的一個對人口的生活質量影響具有深遠意義的問題。已知在人類癌癥的發生發展過程中長鏈非編碼RNA(long non-coding RNAs, lncRNAs)扮演著重要的角色，近期越來越多的研究也致力于探究其在腫瘤發生發展中的作用[1]。PVT1被認為是最常見的致瘤lncRNA之一，具有改善不同腫瘤發生發展的能力[2]。同時，PVT1與呼吸系統疾病的關系也越來越受到關注。因此，本文通過對PVT1與幾種呼吸系統疾病的關系進行綜述，以期能夠為PVT1與呼吸系統疾病的聯系提供一些新的線索。

1 PVT1與非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)

因NSCLC死亡的人數占癌癥相關死亡的比例較大，證明PVT1在NSCLC中表達異常的研究也越來越多。然而，PVT1作用的確切機制仍不清楚。在NSCLC組織和細胞中，PVT1和RAB34(RAB家族蛋白)表達上調，miR-148表達下調，下調RAB34對體內外腫瘤生長具有抑制作用，上調RAB34對體內外腫瘤生長具有促進作用，即PVT1通過調控miR-148/RAB34信號軸，促進NSCLC的增殖和遷移。Qiu等證明了NSCLC中PVT1上調，預測預后不良，PVT1靶向miRNA 526b/EZH2調控環通過影響腫瘤細胞的增殖和遷移加速了NSCLC的惡性進展[3]。Qi等發現miR-361-3p/SOX9軸參與了PVT1促進細胞增殖、遷移、侵襲、抑制細胞凋亡的過程，且PVT1可以激活Wnt/ catenin信號通路，進而促進NSCLC細胞生長和轉移，為NSCLC的治療提供了可能的策略。PVT1競爭性結合MicroRNA-424-5p調控CARM1（共激活子相關精氨酸甲基轉移酶1）對NSCLC的放療敏感性[4]。Mao等的研究表明，PVT1在NSCLC中促進血管生成的作用主要是通過調控miR-29c/血管內皮生長因子(VEGF)信號通路來實現的，且miR-29c是PVT1的抑制靶點，PVT1與NSCLC不良預后密切相關。Wang等證實了在低氧肺癌細胞中PVT1的表達量增加，進而進一步證明了PVT1作為內源性(ce)RNA參與miR-199a-5p的競爭，上調其內源性靶點HIF-1的表達并抑制其功能[5]。Guo等發現下調PVT1通過調控miR-497的表達，抑制了NSCLC細胞的存活、侵襲和誘導凋亡，闡明了PVT1在NSCLC中致癌作用的分子機制，為lncRNA靶向NSCLC提供了靶點[6]。Wu等發現PVT1敲低通過競爭性抑制Mir-195增強NSCLC對放療的敏感性[7]。轉錄因子YY1通過激活PVT1調節肺癌進展。Chen等發現PVT1通過上調NSCLC細胞MMP9（基質金屬蛋白酶）促進侵襲[8]。

以上的相關文獻報道均說明了PVT1可以通過很多途徑促進NSCLC的發生及進展，在臨床工作中需要引起足夠的重視。

2 PVT1與哮喘

有報道稱，哮喘患者原發性氣道平滑肌細胞中LncRNA PVT1的表達高于健康人，PVT1的表達可能影響氣道平滑肌細胞的增殖和IL-6的釋放[9]。哮喘患者氣道上皮細胞及血清中PVT1上調，miR 149下調，抑制miR 149的表達有助于PVT1促進氣道炎癥反應，加重細胞屏障的破壞，促進氣道上皮細胞凋亡，從而加速哮喘的進展。Austin PJ 等認為lncRNA與哮喘患者ASMCs的異常表型相關，并利用基因芯片及實時熒光定量PCR的方法篩選并驗證了PVT1在哮喘病人氣道平滑肌細胞中表達減少，而在激素耐藥的重癥哮喘患者中表達增加，并推測PVT1可以作為減少哮喘病人氣道重構的治療靶點[9]。氣道重塑發病機制中氣道平滑肌(ASM)發揮了重要的作用，氣道平滑肌細胞(ASMCs)的增殖、遷移與重癥哮喘期間氣道的重塑和不可逆梗阻有關。在Yu等的研究中，通過建立呼吸道合胞體病毒（rsv）感染的SD大鼠哮喘模型，證明了lncRNA-PVT1參與了α-細辛醚治療rsv誘導哮喘的機制，即lncRNA-PVT1作為內源性競爭性RNA通過競爭性地結合miR-203a來調控E2F3的表達[10]。

這些發現提示PVT1可能在未來的臨床工作中作為治療哮喘的一個新的潛在靶點，但目前的研究成果有限，需要今后更多的研究者參與其中探索其對哮喘疾病的作用機制。

3 PVT1與慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）

Zhou等證明了PVT1中的rs2910164和miR-146a中的rs13281615分別對COPD吸煙者的肺功能產生聯合作用，并發現PVT1的rs13281615多態性影響了PVT1的表達，而少量等位基因rs2910164下調了miR-146a的表達，兩種單核苷酸多態性均上調了環氧化酶COX2的表達，COX2對于COPD的肺功能和嚴重程度也有重要的影響[11]。Wang等發現通過與microRNA-146a的相互作用，長鏈非編碼RNA PVT1可作為一種新生物標志物——慢性阻塞性肺疾病進展監測和急性加重的預測。在慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者中PVT1的表達量最高，而在穩定期COPD患者和健康對照組（HCs）中，PVT1的表達量則有所下降。患者工作特征曲線顯示，PVT1可以從HCs中區分AECOPD患者和穩定的COPD患者，也可以從穩定的COPD患者中區分出AECOPD患者。在AECOPD患者和穩定期COPD患者中，PVT1的表達與GOLD分期、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-17水平呈正相關。此外，PVT1與miR-146a呈負相關。

以上的研究結果均顯示PVT1與COPD之間存在聯系，但目前的研究較少，關于其作用機制方面還需要以后開展進一步的研究。

4 小結

目前有關于PVT1的研究主要集中在包括呼吸、消化、內分泌、泌尿生殖等各系統方面[12]，幾乎所有的腫瘤均可檢測到PVT1表達的異常。但是關于PVT1與呼吸系統各疾病的關系目前尚沒有一個整體的認識，尤其是PVT1有可能作為治療呼吸系統疾病的一個新的治療靶點或者作為一種預測因子，對早期發現、延緩、治療各呼吸系統疾病，提高患者生活質量具有重要的現實及臨床價值。本文通過對PVT1與呼吸系統各疾病的聯系做了一個系統的綜述，以期能夠為PVT1在呼吸系統疾病的檢測及治療上提供一些啟發。