阿片類藥物誘導痛覺過敏的機制及防治研究進展

冉敏，陳菲菲，張曉宇，陳治軍

（1桂林醫學院研究生學院麻醉學系，廣西 桂林；2武漢市第一醫院麻醉科，湖北 武漢）

0 引言

阿片類藥物是強效鎮痛藥，常用于慢性非癌性疼痛及圍術期急性疼痛，但是，阿片類藥物也有很多副作用，如惡心嘔吐、呼吸抑制等，但最影響其長期使用的是阿片類藥物耐受及痛覺過敏(opioidinduced hyperalgesia,OIH)。隨著研究的不斷進展，我們對OIH的機制有了進一步了解，本文著重就OIH的機制及防治的研究進展做一綜述，旨在為今后的疼痛管理和優化阿片類藥物的使用提供依據。

1 痛覺過敏的定義

痛覺過敏，即對傷害性刺激敏感性增加，可表現為異常痛覺，也可表現為痛閾降低和對閾上刺激反應增加，即刺激-疼痛曲線向左偏移，正常非痛性刺激變為傷害性刺激，它是一種發生在中樞神經系統內的藥物引起的疼痛感覺，不能通過增加劑量來克服疼痛。

2 痛覺過敏機制

2.1 中樞谷氨酸能系統

N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）受體是興奮性谷氨酸離子通道型受體，NR2B 是NMDA受體的亞單位，主要分布于與傷害性感受傳導密切相關的脊髓背角、邊緣系統等處。研究表明術中輸注瑞芬太尼可顯著上調脊髓NR2B 磷酸化水平[1]。國外有研究[2]發現用NMDAR 拮抗劑 MK-801可減輕嗎啡所致OIH 。NMDAR參與痛覺過敏形成，而NMDAR 拮抗劑可減輕OIH，這對OIH的防治有指導意義。

2.2 興奮性肽類物質增多及炎癥介質

在阿片類藥物持續使用過程中，脊髓強啡肽可隨之而增加，而這些增加的強啡肽可促進降鈣素基因相關肽從初級傳入神經元釋放。一項研究發現長期使用嗎啡可增加興奮性神經肽如降鈣素基因相關肽和 p 物質的活性[3]。

2.3 下行易化作用

延髓丘腦腹內側核（rostral ventromedial medulla，RVM）是下行易化系統的一個重要的核團，它接受中腦導水管周圍灰質（periaqueductal gray matter，PAG）的傳入信息，其傳出纖維主要經過脊髓背外側束和腹外側束下行到達延髓和脊髓背角。阻斷RVM中膽囊收縮素受體可阻斷嗎啡引起的持續性全身痛覺過敏[4]。且在PAG中給予G蛋白信號抑制劑可逆轉小劑量嗎啡引起的急性痛覺過敏[5]。國外相關研究[6]發現脊髓下行通路背外側索的損傷阻止了興奮性神經肽的增加。

2.4 Toll樣受體4 (TLR4)

TLR4主要由小膠質細胞表達，TLR4在介導阿片類藥物引起的膠質細胞活化和促炎性細胞因子釋放中起著關鍵作用。多種阿片受體的配體也被發現具有TLR4激動劑的作用，如阿片激動劑嗎啡是TLR4激動劑，而阿片拮抗劑如納洛酮是TLR4拮抗劑[7]。

2.5 膠質細胞

研究發現，重復給予嗎啡可使脊髓、外側中腦導水管周圍灰質物質的小膠質細胞和星形膠質細胞發生同步激活[8，9]。嗎啡可以提高星形膠質細胞的磷酸化氨基末端蛋白激酶水平，用JNK拮抗劑和NMDA拮抗劑可以阻止OIH的發生[10]。這為痛覺過敏的防治提供了新的方向，且表明除神經元外，膠質細胞在OIH形成過程中也參與了作用。

2.6 其他機制

Tsai等[11]發現OIH與脊髓阿片受體與Gs的耦聯增加有關。也有研究表明長時程增強可促進OIH形成，脊髓背角淺層神經元和c纖維之間的突觸，是傷害性信息處理的主要部位。Drdla等發現，在瑞芬太尼停藥后，傷害性c纖維和脊髓背角淺層神經元之間的突觸增強[12]。除了以上機制，脊髓環氧化酶（cyclooxygenase，COX）的活性和RVM的神經可塑性也可促進OIH形成。

3 痛覺過敏防治

3.1 NMDA 受體拮抗藥

氯胺酮是非選擇性NMDA受體拮抗藥，用氯胺酮0.15 mg·kg-1誘導，5 μg·kg·min-1術中維持降低了術后嗎啡用量和疼痛評分[13]。美沙酮是一種阿片受體激動劑，也表現出一些弱NMDA拮抗作用。右美沙芬是一種非競爭性的NMDAR拮抗藥，它作用于脊髓水平的 NMDA 受體從而影響周圍疼痛信號的傳遞。

3.2 α2AR激動劑

α2AR激動劑可作用于外周及中樞的α2AR使局部釋放腦啡肽物質，阻滯 C-神經纖維并抑制脊髓背角NMDA受體的磷酸化來發揮鎮痛作用[14]。鐘亞楠[15]將右美托咪定用于腹腔鏡膽囊切除術的患者，發現其抑制瑞芬太尼致術后痛覺過敏的ED50為0.394μg·kg·h-1，ED95為0.604μg·kg·h-1。

3.3 電針刺激

電針刺激在近年來運用較多，可減少患者術后疼痛及惡心、嘔吐。研究發現，麻醉誘導前30min，電針刺激食管癌根治手術患者的鄭門穴和內關穴，可促進內源性β-內啡肽的產生和抑制炎性介質PEG-E2和5-HT的釋放[16]。Zhao等[17]發現，大鼠在應用瑞芬太尼后機械痛閾和熱痛閾降低，用2Hz頻率的電針刺激“足三里”和“三陰交”，可逆轉其痛閾降低。

3.4 阿片類藥物的應用

Song等[18]將甲狀腺切除術患者隨機分為高劑量和低劑量瑞芬太尼麻醉方案，發現高劑量組患者切口周圍機械性疼痛閾值在術后48h有較大程度的降低。由于不完全的交叉耐受性，多個案例研究已報告可交替使用阿片類藥物，從而減少阿片類藥物所致痛覺過敏和耐受，改善鎮痛[19]。術中在滿足鎮痛的條件下，瑞芬太尼低劑量維持，術畢前，逐漸減量可減少OIH，且在阿片類藥物使用過程中，可交替使用。

3.5 其他防治措施

環氧化酶（COX） 抑制藥可減少前列腺素和白三烯形成，從而減少炎癥介質引起的疼痛刺激向中樞傳遞。一項研究發現，預先給予帕瑞昔布鈉40mg靜脈注射，可減少瑞芬太尼引起的痛覺過敏[20]。武林鑫等[21]發現術中輸注超低劑量0.1 μg/（kg·h）納洛酮可減輕大劑量瑞芬太尼誘發的患者術后痛覺過敏。

4 結論與展望

阿片類藥物的廣泛使用，使得OIH也逐漸凸顯出來。本文總結中樞谷氨酸能系統、下行易化通路、長時程增強、G蛋白、TLR4、膠質細胞等參與痛覺過敏形成，通過對這些機制的了解，非甾體抗炎藥、NMDA 受體拮抗藥、α2AR激動劑以及電針的應用，這減少了痛覺過敏的形成，但仍未完全緩解OIH。這需要對其機制進行進一步研究，并將其應用于臨床，來更好地應用阿片類藥物管理患者疼痛。