抗栓患者預防內鏡胃黏膜剝離術遲發性出血的研究進展

賈國強，劉穎

（1桂林醫學院，廣西 桂林；2桂林醫學院第二附屬醫院，廣西 桂林）

0 引言

隨著內鏡技術的發展，內鏡黏膜剝離術（endoscopic subnormal dissection，ESD）已成為早期消化道腫瘤的標準治療方法，具有較高的整體切除率和治愈率，但由于其技術更加復雜，因此增加了各種并發癥的發生率，其中以遲發性出血(post-endoscopic submucosal dissection bleeding，PEB)最為常見。隨著老齡化社會的來臨，心腦血管疾病發病率隨之增加，接受抗栓治療的患者日益增多，患者發生PEB風險更高。本文就抗栓患者如何預防胃ESD出現PEB的研究進展綜述如下。

1 術前預防措施

1.1 抗栓藥物選擇

研究表明,使用抗栓藥物是胃PEB的危險因素[1,2]，且抗栓藥物種類的不同，患者發生PEB的風險也不同。

阿司匹林是最常用的抗血小板藥物之一。研究[3]證實,胃ESD期間持續使用低劑量阿司匹林（低于100mg/d）不會增加PEB的發生，并且降低了缺血性事件發生的風險。

噻吩吡啶類藥物與阿司匹林相比，可顯著降低心腦血管事件的風險。幾項研究[2,3]顯示接受雙聯抗血小板藥物的患者發生PEB可能和重啟噻吩吡啶類藥物有關。Ono S等[4]設計了繼續噻吩吡啶類藥物單藥替代繼續阿司匹林單藥可行性的研究，然而，PEB的發生率較高，因此仍需進一步研究。

華法林是臨床上常用的抗凝藥物。高危血栓栓塞風險患者中止華法林抗凝需以肝素行過渡性治療（heparin bridge therapy，HBT），以預防ESD期間血栓事件發生。然而，有研究[1,2]證實HBT是胃PEB的獨立危險因素，且其預防血栓發生的有效性有待進一步研究。研究報道[2,5]連續小劑量華法林組（≤ 4 mg）遲發性出血率低于HBT組，且可以明顯縮短平均住院時間，由此可以推測小劑量華法林代替HBT是可行的。

直接口服抗凝劑（direct oral anticoagulants ，DOACs）無需常規進行抗凝監測且安全性高。

1.2 術前抗栓藥物停用的時機

圍手術期，抗栓患者調整用藥應權衡出血和血栓栓塞的風險。胃ESD屬高出血風險操作，內鏡醫師需了解血栓風險分層，制定抗栓藥物的調整方案。低危血栓栓塞風險患者行胃ESD，建議在內鏡操作前停用抗血小板藥物3-5d[6]；服用雙抗藥物的患者繼續使用阿司匹林；服用華法林者，一般術前停用5d，并使國際標準化比值降低至1.5以下[6]；服用DOACs者，推薦根據藥物的半衰期，至少應在術前48h停用DOACs。高危血栓栓塞風險患者行胃ESD，建議單用阿司匹林抗血小板時可繼續使用；服用雙抗藥物的患者推薦繼續使用阿司匹林，是否停用噻吩吡啶類藥物需要多學科會診選擇優化治療策略；接受抗凝的患者，應中止抗凝治療并以肝素行過渡性治療。

1.3 術前質子泵抑制劑的應用

質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）較H2受體拮抗劑（histamine2-receptor antagonists，H2RAs）有更強的抑酸作用。但是PPIs在早期對酸的抑制作用較弱，因此術前給予PPI可以更好地發揮抑酸作用，有報告[7]指出術前給予PPIs治療可預防內鏡黏膜切除術后遲發性出血的發生。但也有研究表明術前應用PPIs可以增加胃內pH值，但是并不能改變遲發性出血率。因此對于有高出血風險的患者，術前使用PPIs的有效性需要進一步研究。

2 術中預防措施

2.1 控制術中出血

據報道，在ESD期間控制術中出血可以減少PEB的發生。在ESD術中，可通過以下四個方面減少出血發生：（1）了解胃的血管結構；（2）了解胃ESD容易出血的位置。（3）進行有效的預防性電凝：具有放大功能的高清內鏡能夠明確血管位置，使用止血鉗進行預防性電凝是預防術中出血的一種有效方法；（4）掌握控制出血的技術：確定確切的出血點，對出血點進行電凝可以有效地控制出血。雙紅色成像是一種新的圖像增強型內鏡檢查技術，可改善血管和滲血點的可見性，有助于確定出血點。

2.2 ESD后對創面的預防性電凝

ESD后對創面可見血管進行預防性電凝處理是一種被廣泛應用的預防胃PEB的方法。但是，肌肉深層的穿透血管可能會存在電凝不足，進而引起PEB。放置金屬夾可以夾閉未被完全電凝的穿透血管，因而被認為可能會減少PEB的發生。Mukai等報道[8]對創面可見血管進行電凝和鉗夾可有效降低遲發性出血率。

2.3 內鏡下縫合ESD創面

持續性封閉ESD術后的粘膜缺損，避免暴露于各種刺激下，可能會降低胃PEB的風險。臨床上通常使用金屬夾夾閉ESD術后的粘膜缺損，然而對于較大的粘膜缺損，可采用荷包縫合的方法。另也可使用可吸收帶倒刺的縫合線和柔性持針器在內鏡下進行連續性縫合，研究證實該技術是安全可行的，可有效降低抗栓患者胃PEB的風險，但此方法耗時，且要求內鏡醫師有較強的控鏡技術。

3 術后預防措施

3.1 術后恢復抗栓藥物使用的時機

停用抗栓藥物時間過長患者血栓栓塞風險升高，胃ESD術后當確認止血后應盡快恢復原抗栓方案。根據術中出血和止血情況，在術后12-24h恢復抗栓治療。評估認為出血風險高的患者，可酌情延遲到術后48-72h恢復抗栓治療。對于停用華法林行HBT者，確定無活動性出血恢復華法林，恢復用量與停藥前相同，國際標準化比值達到治療窗后即可停用肝素。DOACs在再次給藥后1-4h達到最大抗凝效果，因此術后恢復使用用量與停藥前相同，同時停用肝素。需要注意恢復抗栓治療可能會增加PEB風險，應密切監測出血征象。

3.2 ESD后短期內內鏡復查

胃ESD術后短期內進行內鏡復查(second-look endoscopy ,SLE)主要目的是發現早期出血及識別出較高出血風險的可見血管，使用電凝進行預防性止血。據報道SLE能夠有效預防接受抗栓治療患者PEB的發生，且可以早期發現無臨床表現的出血患者。但有研究顯示SLE對PEB預防作用并不明顯，甚至增加出血的風險[9,10]。有研究顯示PEB的發生與患者年齡、手術時間、腫瘤位置等多種因素相關，因此，對于接受抗栓治療等具有高出血風險的患者，可根據其危險因素的多少以決定是否進行SLE。

3.3 術后抑酸藥物的應用

胃PEB常發生在24-48h內，這可能是由于胃酸溶解創面形成的纖維蛋白凝塊及較低的胃內pH值影響止血過程引起，因為創面的血小板聚集、凝血和纖維蛋白溶解強烈依賴于胃內pH值。因此，建議術后早期應用抑酸藥對胃酸進行及時有效的抑制。研究顯示PPIs較H2RAs在預防PEB更有效[11]，建議術后當天靜脈應用標準劑量PPIs，每天2次，2-3d后改為口服標準劑量PPIs，每天1次，療程為4-8周。

4 小結

盡管ESD已成為早期消化道腫瘤的標準治療方法，但預防和管理胃ESD后遲發性出血仍是一個有待解決的問題。作為內鏡醫師，我們應首先要了解遲發性出血的風險，在詳細了解危險因素的基礎上，在術前、術中及術后采取各種有效的預防措施，以預防甚至完全避免遲發性出血的發生[12]。