妊娠滋養細胞疾病的發病因素研究

馮文珺，施桂玲

（右江民族醫學院研究生院，廣西 百色）

0 引言

妊娠滋養細胞疾病(gestational trophoblastic disease，GTD)是一組與異常妊娠相關的疾病，GTD源于滋養細胞的病變，可能由葡萄胎（molar pregnancy）或非葡萄胎妊娠引起。該病的發病率不高，可治愈，但對育齡期婦女的生殖功能有很大的影響。葡萄胎可分為部分性葡萄胎（partial hydatidiform mole，PHM）及完全性葡萄胎（Complete hydatidiform mole，CHM）兩種類型。葡萄胎是一種良性疾病，但多種因素的影響下，也有可能發生惡變，有一定概率發展成為妊娠滋養細胞腫瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）。按 照 組 織 學 類 型 分類，GTN可分為4個亞型：IM、CC、上皮樣滋養細胞腫瘤（epithelial trophoblastic tumor，ETT）和胎盤部位滋養細胞腫瘤（placental site trophoblastic tumor，PSTT）。世界衛生組織將GTD根據組織學類型分為[1]：①GTN；②葡萄胎妊娠；③非腫瘤病變，通常通過子宮內膜刮除術或子宮切除術標本的病理學檢查結果而得以診斷；④異常（非葡萄胎）絨毛病變，包括染色體異常、水腫性流產、雙雌性三倍體妊娠及胎盤間葉發育不良等，與PHM絨毛水腫的特征相同，易誤診為PHM，通過DNA基因型分型檢查可鑒別、明確診斷[2]。

GTD的發病機制目前尚未完全明確，但根據國內外專家學者研究，在遺傳學和分子生物學方面有一定進展。GTD的發病及惡變受多種因素影響，是一個極其復雜的過程，現總結近幾年妊娠滋養細胞疾病相關性研究的相關文獻資料，從葡萄胎、侵蝕性葡萄胎及絨癌的發病、惡變相關因素等方面進行綜述，為研究影響該病發病、惡變的危險因素提供充足的理論依據，從而指導該疾病的臨床診治，干預病情發展，降低GTD的發病率及惡變率。

1 發病相關因素

1.1 妊娠年齡與妊娠滋養細胞疾病發病的關系

茍元鳳等專家學者經研究[3]得出，25-35歲及＞35歲婦女妊娠時妊娠滋養細胞疾病的發病率分別為52%、32%，妊娠滋養細胞疾病在＜25歲的人群中發病率最高，為65%。有學者研究發現，葡萄胎好發于青年或高齡婦女，＜21歲婦女發生妊娠滋養細胞疾病的風險較正常妊娠者增加1.9倍；＞40歲婦女比＞35歲婦女發生妊娠滋養細胞疾病的風險高，其中＞40歲者發病風險增加7.5倍，可得出結論：大于35歲后，妊娠年齡越大，發生GTD的風險越高。圍絕經期女性妊娠滋養細胞疾病的發病率高，可能與受精不易老化及精子、卵子老化所致的染色體異常有關。對于21歲以下及40歲以上婦女妊娠時應及早進行超聲檢查，以便早期診斷，及時治療。李紅霞、劉伯鋒等[4]研究表明，＞40歲的婦女妊娠時發生妊娠滋養細胞疾病的發病率最高，風險最大，且其發生惡變，進一步發展成為妊娠滋養細胞腫瘤的風險最大。這可能與優勢卵泡缺失及卵巢功能減退有關，出現上述情況時，受精卵出現異常染色體的可能性大，而胚胎染色體異常的妊娠結局大多為自然流產，自然流產后再次妊娠發生GTN的風險較正常妊娠者增加。

1.2 孕產次與妊娠細胞滋養細胞疾病發病的關系

李曉艷、楊陽等研究結果表示，妊娠≥3次的婦女妊娠滋養細胞疾病發生率為68.64%，妊娠次數為2次的婦女發生率為19.07%，妊娠次數≤1次時發生率為12.29%，因此妊娠次數≥3次的婦女妊娠時發生GTD的概率明顯增加；有研究[5]表明，先行妊娠后再次妊娠發生GTD的風險明顯高于初孕發病者，且發病危險性隨著孕次增加而增加。這些研究結論支持了病因學中的孕卵缺損學說，多次妊娠，導致卵子與子宮內膜發育不健全，而在這種情況下再次受孕，滋養細胞很有可能發生病變，從而導致妊娠滋養細胞疾病。

1.3 流產史與妊娠滋養細胞疾病發病的關系

流產史包括自然流產、人工流產及藥物流產等。張力鵬經研究認為，流產次數≥2次的患者較流產次數＜2次的患者在葡萄胎中所占比例高，且惡變幾率明顯升高。隨著流產次數的增加，妊娠滋養細胞疾病的發病率及惡變率均有所上升。石一復研究表明，隨著清宮次數增加，更容易引起感染、出血，并對再次妊娠產生不良影響。

1.4 激素影響與妊娠細胞滋養細胞疾病發病的關系

月經初潮晚，使用口服避孕藥和月經量偏少增加妊娠滋養細胞腫瘤發病的風險可能。雌激素長期處于較低水平或受孕時雌激素水平較低時，影響子宮內膜增殖同時，優勢卵泡分泌，使自然流產率升高，導致此后再次妊娠發生GTN風險增加。有研究[6]結果支持上述觀點,受孕當月服用避孕藥物者發生GTN的風險是正常妊娠者的1.9倍，且用藥時間越長，發生GTN的風險越大。

1.5 地域和民族與妊娠滋養細胞疾病發病的關系

一般認為，隨著地域的不同，妊娠滋養細胞疾病也發生著改變。流行病學顯示，西方國家的GTD發病率明顯低于東南亞國家；我國平均GTD發病率為0.78/1000，各省GTD的發病率也存在明顯差異，其中浙江省GTD發病率最高。李紅霞[4]的研究結論提出，城市居民的葡萄胎發病率及惡變率較農村居民均顯著降低。顧燕楠的研究表明，64.6%的患者來自農村，這種地域差異可能與經濟水平、醫療條件和人群受教育程度相關。不同種族中，妊娠滋養細胞疾病的發病率及惡變率也存在差異。有學者研究得出，不同民族妊娠婦女GTD的發病、惡變存在差異，與維吾爾族人相比較，漢族人口發病率較低，但漢族發生葡萄胎后的惡變率較高。這可能與飲食習慣不同相關，不同地區和民族對飲食中胡蘿卜素的攝取有差異，從而影響葡萄胎的發生[7]。

2 葡萄胎惡變相關因素

葡萄胎是一種良性病變，但具有生長活躍和潛在惡變的特點。60%的妊娠滋養細胞腫瘤由葡萄胎妊娠發展而來，18.0%-29.0%的完全性葡萄胎會發生惡變,發展成為妊娠滋養細胞腫瘤，部分性葡萄胎達0.0-11.0%[8,9]，侵蝕性葡萄胎全部繼發于葡萄胎妊娠。盡管目前可以對葡萄胎做到早診斷、早治療，但對葡萄胎的預后無明顯影響，仍有約15%的葡萄胎患者病情會發生惡變，進一步發展成為妊娠滋養細胞腫瘤[10]。研究葡萄胎惡變相關因素，可提高對葡萄胎的惡變預測的認識和預測能力，提高GTN的診治率、改善預后，從而降低GTN的發病率、死亡率。

地域、民族、年齡、孕產次、流產史、服用口服避孕藥等均為葡萄胎惡變的高危因素，除此之外，清宮前血清hCG的水平及子宮大小、卵巢黃素化囊腫也是影響葡萄胎惡變的重要因素。向陽等[11]認為發現以下三種情況之一時，葡萄胎惡變率升高至40-50%：①患者血清hCG＞105U/L；②子宮體積明顯大于相應孕周；③并發卵巢黃素化囊腫且囊腫直徑＞6cm。張力鵬研究表明，清宮前血清hCG值＜105U/L時，惡變率為3.1%；清宮前血清hCG值為105U/L-2×105U/L時，惡變率為3.2%；清宮前血清hCG值＞2×105U/L時，惡變率為19.2%，惡變率顯著升高。該研究還證實，當清宮前子宮大小＞孕10周子宮大小時，葡萄胎患者發生妊娠滋養細胞腫瘤的風險增加。韋嬋妍、黃瓊華[12]也持相同觀點，葡萄胎惡變因素包括年齡、妊娠次數、子宮大小及hCG水平是否下降。

3 結論

GTD嚴重影響到婦女的生殖健康。盡管GTD的發病機制尚不完全明確，但通過國內外專家學者研究，分析探討該疾病的發生、惡變的危險因素，做到妊娠滋養細胞疾病的早診斷、早治療、早干預，從而降低該病的發病率、惡變率。